Фактор некроза опухоли

Фактор некроза опухоли ( ФНО): определение ФНО; значение ФНО; лечение анти-ФНО препаратами; расплата безопасностью за более высокую эффективность

Фактор некроза опухолей (ФНО) - (TNF-альфа, или кахектин), представляет собой негликозилированный белок. Название ФНО произошло от его противоопухолевой активности.

Эффекты:

  • ФНО синтезируется активированными макрофагами и обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами.
  • ФНО участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете.
  • В отношении некоторых опухолей ФНО обладает цитостатическим и цитолитическим эффектом.
  • ФНО стимулирует макрофаги.
  • В высокой концентрации ФНО способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микротромбообразование (ДВС-синдром).
  • Действие ФНО распространяется на обмен липидов, коагуляцию, чувствительность к инсулину и состояние эндотелия, а также ряд других функций.
  • ФНО подавляет рост опухолевых клеток и регулирует ряд обменных процессов, а также активность иммунного ответа на инфекционные агенты, что не позволяет бесконтрольно использовать анти-ФНО препараты и поднимает вопросы об их безопасности.
На рис.:Механизм развития нарушений мукоцилиарного клиренса при ХОБЛ с участием ФНО-альфа

Каковы механизмы противоопухолевого действия ФНО:

  • ФНО оказывает прицельное воздействие на злокачественную клетку через ФНО рецепторы, провоцируя программируемую клеточную смерть или подавляя процесс деления; также стимулирует выработку антигенов в пораженной клетке;
  • стимулирует "геморрагический" некроз опухоли (смерть раковых клеток).
  • блокирование ангиогенеза – подавление процесса разрастания опухолевых сосудов, повреждение сосудов опухоли без нанесения вреда здоровым сосудам.

Особенности противоопухолевого действия ФНО:

  • ФНО действует не на все опухолевые клетки; устойчивые к цитотоксическому действию клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB.
  • ряд клеток обнаруживает дозозависимое действие ФНО, совместное применение цитокинов ФНО и ИФН-гамма во многих случаях дает намного более выраженный эффект, чем при лечении одним из этих препаратов;
  • ФНО воздействует на опухолевые клетки, устойчивые к химиопрепаратам, а терапия на базе ФНО в сочетании с химиотерапией позволяет эффективно убивать пораженные клетки.


Диагностика:

Содержание ФНО понижено при:
Содержание ФНО повышено при:
Исследование:
  • первичных и вторичных иммунодефицитах;
  • СПИДе;
  • тяжелых вирусных инфекциях;
  • тяжелых ожогах, травмах;
  • лечении цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами.
  • ДВС-синдроме;
  • сепсисе;
  • инфекционных заболеваниях;
  • аллергических и аутоиммунных заболеваниях;
  • кризе отторжения донорских органов у реципиентов;
  • онкологических заболеваниях.
Подготовка к исследованию: утром натощак
Материал: сыворотка
Метод: ИФА
Прибор - Microlab Star ELISA.
Норма: до 87 пкг/мл
Референсные значения: 0 - 8,21 пг/мл.

Интерпретация данных
Увеличение концентрацииСнижение концентрации
  1. Сепсис (содержание может носить фазный характер – увеличение в начале и снижение при выраженной затяжной инфекции из-за истощения защитных механизмов).
  2. Септический шок.
  3. ДВС-синдром.
  4. Аллергические заболевания.
  5. Начальный период у ВИЧ-инфицированных.
  6. Ожирение.
  7. В острый период различных инфекций.
  1. Тяжелые и затяжные вирусные инфекции.
  2. Онкологические заболевания.
  3. СПИД.
  4. Вторичные иммунодефицитные состояния.
  5. Травмы, ожоги (тяжелой степени).
  6. Миокардит.
  7. Прием препаратов: иммунодепрессанты, цитостатики, кортикостероиды.

Насколько важны функции ФНО в организме человека?

ФНО играет важную роль в иммунологической защите организма человека от инфекций и контроле опухолевого роста. На основании данных, о 3500 пациентов, получавших терапию антителами против ФНО (Infliximab - Remicade и Adalimumab - Humira), исследование показало, что угнетение ФНО увеличило у этих пациентов развитие серьёзных инфекций в 2 раза и рост опухолей в 3,3 раза.


Выделяют следующие механизмы влияния ФНО:

  1. Цитотоксическое действие как на опухолевые клетки, так и на клетки, пораженные вирусами.
  2. Стимулирует образование других активных веществ - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана.
  3. Обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием (при активации макрофагов и нейтрофилов).
  4. Увеличение проницаемости мембран.
  5. Усиление инсулинорезистентности (эффект приводящий к развитию гипергликемии, возможно вследствие торможения активности тирозинкиназы рецептора инсулина, а также стимуляции липолиза и увеличения концентрации свободных жирных кислот).
  6. Повреждение эндотелия сосудов и повышение проницаемости капилляров.
  7. Активация системы гемостаза.


Значение определения ФНО:

ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркеров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.

Повышенный уровень ФНО в крови свидетельствует о тяжелой хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО.

Показания к назначению анализа определения уровня ФНО:

  • Углублённое исследование иммунного статуса в случае тяжёлого течения острых, хронических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний.
  • Онкология.
  • Тяжёлые механические травмы и ожоги.
  • Атеросклеротические поражения сосудов мозга и сердца.
  • Ревматоидный артрит и коллагенозы.
  • Хроническая патология лёгких.

Активность CD4 Т-клеток воспаления

Для некоторых бактерий (возбудителей туберкулеза, лепры, чумы) макрофаги являются "средой обитания". Оказавшись в результате фагоцитоза в фаголизосомах, возбудители становятся защищенными как от антител, так и от цитотоксических T-лимфоцитов.

Подавляя активность лизосомальных ферментов, эти бактерии активно размножаются внутри клетки и становятся таким образом причиной острого инфекционного процесса. Неслучайно упомянутые в качестве примера заболевания относят к категории особо опасных инфекций.

В этой достаточно сложной ситуации в организме тем не менее имеются силы, препятствующие распространению возбудителей, и связаны они в первую очередь с CD4 Т-клетками воспаления.

Участие данного типа лимфоцитов в организации иммунного ответа реализуется через активацию макрофагов. Активированные макрофаги не только справляются с внутриклеточными патогенами, но и приобретают в ряде случаев дополнительные свойства, не связанные с антибактериальным действием, например, способность разрушать раковые клетки.

Для активации макрофагов требуется два сигнала

Первый из них - интерферон-гамма (ИФ-гамма). Это наиболее характерный цитокин, продуцируемый CD4 Т-клетками воспаления. Хелперные T-клетки не секретируют данный цитокин и не могут активировать макрофаги обычным путем.

Вторым сигналом для активации макрофагов служит поверхностный ФНО-альфа, который индуцируется к экспрессии после распознавания Т-клетками воспаления иммуногена на мембране макрофагов. Антитела к ФНО-альфа отменяют действие второго сигнала.

Цитотоксические T-клетки становятся активными сразу после распознавания антигена, реализуя потенциальную готовность молекулярного аппарата к уничтожению клеток-мишеней через процесс апоптоза или некроза. Напротив, CD4 Т-клетки воспаления после распознавания антигена на поверхности макрофагов тратят часы на синтез de novo медиаторов, активирующих макрофаги. Вновь синтезированные цитокины, собранные в микровезикулы, проникают в макрофаги в месте контакта с Т-клетками. Такой прямой путь, как и в случае с цитотоксическими Т-лимфоцитами, наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние, неинфицированные клетки.

В макрофагах, активированных посредством контакта с Т-клетками воспаления и в результате секреции ИФ-гамма, инициируется ряд биохимических изменений, которые обеспечивают данным клеткам сильные антибактериальные свойств.

На рис.: Функциональная активность CD4 Т-клеток воспаления. Основным объектом действия CD4 Т-клеток воспаления являются инфицированные макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4 Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и усиливают продукцию интерферона-гамма (ИФ-гамма). Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголизосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул II класса МНС, повышение продукции фактора некроза опухолей-альфа. Подобная активизация биохимических процессов в макрофагах не только способствует внутриклеточному уничтожению бактерий, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ

В условиях взаимодействия макрофагов с Т-клетками воспаления наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами – хранителями протеолитических ферментов, разрушающих внутриклеточные патогены. Процесс фагоцитоза сопровождается так называемым кислородным взрывом – образованием кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью.

В условиях костимуляции ФНО-альфа и ИФ-гамма этот процесс идет гораздо активнее. Кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул II класса МНС и рецептора ФНО-альфа, что приводит к вовлечению дополнительных наивных Т-клеток. Весь этот комплекс событий обеспечивает достаточно прочный заслон от внутриклеточных патогенов.

Взаимодействующие с макрофагами Т-клетки воспаления не только способствуют усилению внутримакрофагальных биохимических процессов, но при этом сами активируются и выступают в роли организаторов многостороннего иммунного ответа на антиген.

Инфекционный процесс, провоцируемый воспроизводящимися патогенами, отражает борьбу двух сил – собственно возбудителя и иммунной системы хозяина. Например, возбудитель чумы Yersenia pestis обладает способностью к индуцируемому синтезу высокополимеризованного белка I, который начинает экспрессироваться на клеточной стенке при кислом значении рН.

Действительно ли анти-ФНО терапия характеризуется повышенным риском развития тяжелых инфекционных процессов?

Повышенный риск развития инфекций, в том числе, туберкулеза, является основным предметом дискуссий при обсуждении безопасности ингибиторов ФНО.В ранее проведенных исследованиях анти-ФНО терапии не выявлено значимого увеличения частоты развития серьезных инфекций, хотя и были обнаружены факты, указывающие на такую возможность. Анализ данных Немецкого биологического регистра выявил 2-х кратное увеличение риска возникновения серьезных инфекций. В последующих исследованиях зависимость степени риска от времени также сохранялась. Одним из возможных объяснений данной зависимости является предположение о том, что степень риска обусловлена снижением дозы глюкокортикоидов при эффективности анти-ФНО-препаратов, уменьшением при этом тяжести заболевания, а также уменьшением количества восприимчивых пациентов (у пациентов, относящихся к группе высокого риска, инфекции возникали рано, в начале лечения, в результате чего им терапию отменяли, за счет чего лечение продолжалось лишь когорте пациентов с низким риском возникновения инфекций).

В исследовании Grijalva и соавт. абсолютная частота возникновения инфекций в сравнительной группе пациентов была намного выше, чем в других исследованиях пациентов, получавших препараты, модифицирующие течение ревматоидного артрита.

Противопоказания:
Анти-ФНО терапию не следует назначать ослабленным пациентам, а также ранее перенесшим инфекционное заболевание, т.к. в обоих этих случаях у них имеется высокий риск возникновения инфекции.

Противоопухолевый эффект ФНО повышает комбинация ФНО с ИФН-гамма

Сконструированный слитый белок α-фактор некроза опухолей-тимозин-a1 (ФНО-Т) оказывает сильное иммуностимулирующее действие. По спектру и активности действия на опухолевые клетки препарат ФНО-Т не уступает, а на некоторых опухолях превосходит ФНО человека. При этом ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н. Н. Блохина (Москва) и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург). Впервые в мире клиника подтвердила, что присоединение тимозина-a1 к ФНО снизило его общую токсичность и придало ему новые свойства.

Фактор некроза опухоли-альфа

Фактор некроза опухоли-альфа в жировой ткани [ править | править код ]

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) является пептидом, осуществляющий свои эффекты через растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-альфа типа I и II. В жировой ткани фактор экспрессируется как адипоцитами, так и преадипоцитами.

По данным ряда исследований, его секреция не зависит от топографических особенностей жировой ткани, хотя в то же время имеются работы, свидетельствующие о преимущественной секреции фактора некроза опухоли-ФНО-αлибо висцеральной, либо подкожной жировой тканью.

Свои эффекты ФНО-α осуществляет через взаимодействие с растворимыми рецепторами типа I и II, а также мембранными рецепторами. Эти рецепторы дифференцированы по распределению в клетках и тканях, а также экспрессии, регулируемой различными механизмами.

На сегодняшний день взаимодействие и значение различных типов рецепторов ФНО-α точно не установлены. Предполагается, что оба растворимых рецептора служат для нейтрализации фактора, непосредственно не связанного с мембранными рецепторами.

Как показано in vitro, растворимые рецепторы связывают ФНО-α и тормозят его биологическую активность, конкурируя с рецепторами ФНО-α, связанными с мембраной. Имеются сообщения о том, что растворимые рецепторы способствуют стабилизации пептида. Что касается связанных с мембраной рецепторов фактора, то предполагается, что они необходимы для реализации эффектов ФНО-α и имеют значение в развитии обусловленной ФНО-α инсулинорезистентности, причем посредством разных механизмов. Однако относительный вклад как растворимых, так и мембранных рецепторов в реализацию эффектов ФНО-α и механизмы их взаимодействия пока остаются неясными. Адипоциты экспрессируют оба типа рецепторов ФНО-α.

Эффекты ФНО-α. Содержание ФНО-α в общей циркуляции ниже его концентрации в жировой ткани, что свидетельствует скорее об ауто- и паракринных, чем эндокринных свойствах ФНО-α.

В жировой ткани ФНО-α влияет на дифференцировку адипоцитов, оказывая тормозящее воздействие на экспрессию транскрипционных факторов, вовлеченных в адипо- и липогенез. Предполагается также, что ФНО-α может влиять на апоптоз пре- и адипоцитов.

Полагают, что ФНО-α оказывает в основном ауто- и паракринное действие и имеет большое значение для развития инсулинорезистентности преимущественно в жировой ткани. Под его влиянием снижается активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, усиливается фосфорилирование серина субстрата инсулинового рецептора 1; уменьшается экспрессия ГЛЮТ-4 в жировой и мышечной тканях. Через активацию гормон-чувствительной липазы в адипоцитах ФНО-α стимулирует липолиз, а также тормозит активность липопротеиновой липазы. Через влияние на скорость липолиза в адипоцитах этот цитокин также может способствовать развитию инсулинорезистентности.

ФНО-α изменяет экспрессию ряда секретируемых адипоцитами факторов, таких как адипонектин, интерлейкин-6 (ИЛ-6), лептин и ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1).

В печени ФНО-α подавляет экспрессию генов, участвующих в поглощении и метаболизме глюкозы, окислении жирных кислот; увеличивает экспрессию генов, вовлеченных в синтез de novo холестерина и жирных кислот.

ФНО-α оказывает прямое тормозящее воздействие на секрецию тиреоидных гормонов и дейодиназную активность в щитовидной железе. Экспрессия ФНО-α увеличивается при ожирении и положительно коррелирует с массой жировой ткани и инсулинорезистентностью.

Альфа фактор некроза опухоли

Wikimedia Foundation. 2010.

Смотреть что такое "Фактор некроза опухоли" в других словарях:

фактор некроза опухоли — Цитокин, продуцируемый многими типами клеток, вызывающий лизис опухолевых клеток и связанный с экспрессией генов, вовлеченных в борьбу против данного заболевания [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии EN … Справочник технического переводчика

Черновик:фактор некроза опухоли — File:TNFa Crystal Structure.rsh.png Фактор некроза опухоли (ФНО, англ. Tumor necrosis factor, TNF) один из основных провоспалительных цитокинов, главный представитель суперсемейства TNF (TNF Superfamily). Основные функции фактора некроза опухоли… … Википедия

ОПУХОЛИ КОСТЕЙ МЕТАСТАТИЧЕСКИЕ — мед. Костные метастазы различных опухолей возникают гораздо чаще, чем первичные костные опухоли. Наиболее часто в кости метастазируют карциномы молочной железы, лёгкого, предстательной железы, мочевого пузыря, щитовидной железы, почек. 80%… … Справочник по болезням

ОПУХОЛИ — ОПУХОЛИ. Содержание: I. Распространение О. в животном мире...44 6 II. Статистика 0. 44 7 III. Структурная и фнкц. характеристика. 449 IV. Патогенез и этиология. 469 V. Классификация и номенклатура. 478 VІ.… … Большая медицинская энциклопедия

TNF — Структура ФНО Фактор некроза опухоли Обозначения Symbol(s) … Википедия

Фагоцит — Мик … Википедия

Противораковая вакцина Вильяма Коли — Противораковая вакцина Вильяма Коли вакцина на основе бактерий Streptococcus pyogenes группы А и Serratia marcescens, которая была создана в конце 19 го века американским хирургом онкологом Вильямом Коли[en] (1862 1936) для лечения людей… … Википедия

Хроническая обструктивная болезнь лёгких — Схематичное изображение ткани лёгких в норме и при ХОБЛ МКБ 10 … Википедия

Терапевтический ангиогенез — Термин Терапевтический ангиогенез, (называемый также биологическим шунтированием) описывает тактику стимуляции образования новых кровеносных сосудов для лечения или профилактики патологических состояний, характеризующихся снижением этой функции.… … Википедия

ХОБЛ — Хроническая обструктивная болезнь лёгких Схематичное изображение ткани легких в норме и при ХОБЛ МКБ 10 J44. МКБ 9 … Википедия

Фактор некроза опухоли (ФНО): роль в организме, определение в крови, назначение в виде препаратов

Фактор некроза опухоли (ФНО, Tumor necrosis factor, TNF) – это внеклеточный белок, который практически отсутствует в крови здорового человека. Эта субстанция начинает активно вырабатываться при патологии – воспалении, аутоиммунизации, опухолях.

В современной литературе можно встретить его обозначение как ФНО и ФНО-альфа. Последнее название считается устаревшим, но все еще употребляется некоторыми авторами. Помимо альфа-ФНО, есть и другая его форма – бета, которая образуется лимфоцитами, но значительно медленнее первой – на протяжении нескольких суток.

ФНО вырабатывается клетками крови – макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, а также эндотелиальной выстилкой сосудов. При попадании в организм чужеродного белка-антигена (микроорганизм, его токсин, продукты опухолевого роста) уже в течение первых 2-3 часов ФНО достигает максимальной концентрации.

Фактор некроза опухоли не повреждает здоровые клетки, но при этом обладает сильным противоопухолевым действием. Впервые такой эффект этого белка был доказан в опытах на мышах, у которых наблюдали регресс опухолей. В связи с этим белок и получил свое название. Позже исследования показали, что роль ФНО не ограничивается лизисом клеток опухоли, действие его многогранно, он принимает участие не только в реакциях при патологии, но и необходим здоровому организму. Вместе с тем, все функции этого белка и его истинная сущность до сих пор вызывают массу вопросов.

Основная роль ФНО – участие в воспалительных и иммунных реакциях. Эти два процесса тесно связаны между собой, их нельзя разграничить. На всех этапах формирования иммунного ответа и воспаления фактор некроза опухоли выступает в качестве одного из основных регулирующих белков. При опухолях также активно происходят и воспалительные, и иммунные процессы, «управляемые» цитокинами.

Основные биологические эффекты ФНО – это:

  • Участие в иммунных реакциях;
  • Регуляция воспаления;
  • Влияние на процесс кроветворения;
  • Цитотоксическое действие;
  • Межсистемный эффект.

При попадании в организм микробов, вирусов, чужеродных белков активируется иммунитет. ФНО способствует увеличению числа Т- и В-лимфоцитов, движению нейтрофилов в очаг воспаления, «прилипанию» нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов к внутренней оболочке сосудов в месте воспаления. Повышение сосудистой проницаемости в зоне развития воспалительного ответа – тоже результат действия ФНО.

Действие фактора некроза опухоли (TNF) на клетки организма

Фактор некроза опухолей влияет на гемопоэз. Он тормозит размножение эритроцитов, лимфоцитов и клеток белого ростка кроветворения, но если кроветворение по какой-либо причине подавлено, то ФНО будет его стимулировать. Многие активные белки, цитокины, оказывают защитное действие против радиации. Этим эффектов обладает и ФНО.

Фактор некроза опухоли может быть обнаружен не только в крови, моче, но и ликворе, что указывает на его межсистемный эффект. Этот белок регулирует деятельность нервной и эндокринной систем. Бета-разновидность ФНО оказывает преимущественно местное влияние, а системным проявлениям иммунитета, воспаления и регуляции метаболизма организм обязан именно альфа-форме цитокина.

Одним из важнейших эффектов ФНО признан цитотоксический, то есть разрушение клеток, которое в полной мере проявляет себя при развитии опухолей. ФНО действует на клетки опухоли, вызывая их гибель за счет выделения свободных радикалов, активных форм кислорода и оксида азота. Поскольку единичные клетки рака образуются в любом организме в течение всей жизни, то ФНО необходим и здоровым людям для своевременной и быстрой их нейтрализации.

Пересадка органов и тканей сопровождается помещением в организм чужеродных антигенов, пусть даже орган будет максимально подходящий по набору специфических индивидуальных антигенов. Трансплантация нередко сопровождается активацией местных воспалительных реакций, в основе которых тоже лежит действие ФНО. Любой чужой белок стимулирует иммунный ответ, и трансплантированные ткани – не исключение.

После трансплантации можно обнаружить увеличение содержания цитокина в сыворотке крови, что косвенно может говорить о начале реакции отторжения. Этот факт лежит в основе исследований по применению препаратов – антител к ФНО, способных затормозить отторжение пересаженных тканей.

Негативное влияние высоких концентраций ФНО прослеживается при тяжелом шоке на фоне септических состояний. Особенно выражена продукция этого цитокина при инфицировании бактериями, когда резкое угнетение иммунитета сочетается с сердечной, почечной, печеночной недостаточностью, приводящими к гибели больных.

ФНО способен расщеплять жир и дезактивировать фермент, участвующий в накоплении липидов. Большие концентрации цитокина приводят к истощению (кахексии), поэтому его еще называли кахектином. Эти процессы обусловливают раковую кахексию и истощение у больных с длительными инфекционными заболеваниями.

Помимо опухолевых, ФНО обеспечивает разрушение также клеток, пораженных вирусами, паразитами, грибами. Его действие, наряду с другими провоспалительными белками, вызывает повышение температуры тела и локальное нарушение микроциркуляции.

Кроме описанных свойств, ФНО играет и репаративную функцию. Вслед за повреждением в очаге воспаления и активной иммунной реакции нарастают процессы заживления. ФНО активирует свертывающую систему крови, благодаря чему происходит отграничение зоны воспаления посредством микроциркуляторного русла. Микротромбы препятствуют дальнейшему распространению инфекции. Активация клеток фибробластов и синтеза ими коллагеновых волокон способствует заживлению очага повреждения.

Определение уровня ФНО и его значение

Лабораторное исследование уровня ФНО не относится к часто используемым анализам, но этот показатель очень важен при отдельных видах патологии. Определение ФНО показано при:

  1. Частых и длительных инфекционных и воспалительных процессах;
  2. Аутоиммунных болезнях;
  3. Злокачественных опухолях;
  4. Ожоговой болезни;
  5. Травмах;
  6. Коллагенозах, ревматоидной артрите.

Повышение уровня цитокинов может служить не только диагностическим, но и прогностическим критерием. Так, при сепсисе резкое возрастание ФНО играет фатальную роль, приводя к тяжелому шоку и смерти.

Для исследования у пациента берут венозную кровь, перед анализом не разрешается пить чай или кофе, допустима лишь обычная вода. Не менее чем за 8 часов следует исключить прием любой пищи.

Повышение ФНО в крови наблюдается при:

  • Инфекционной патологии;
  • Сепсисе;
  • Ожогах;
  • Аллергических реакциях;
  • Аутоиммунных процессах;
  • Рассеянном склерозе;
  • Менингите и энцефалите бактериальной или вирусной природы;
  • ДВС-синдроме;
  • Реакции «трансплантат против хозяина»;
  • Псориазе;
  • Сахарном диабете первого типа;
  • Миеломе и других опухолях системы крови;
  • Шоке.

Помимо повышения, возможно и снижение уровня ФНО, ведь в норме он должен присутствовать, хоть и в мизерных количествах, для поддержания здоровья и иммунитета. Уменьшение концентрации ФНО характерно для:

  1. Иммунодефицитных синдромов;
  2. Рака внутренних органов;
  3. Применения некоторых лекарств – цитостатики, иммунодепрессанты, гормоны.

ФНО в фармакологии

Многообразие биологических реакций, опосредуемых ФНО, натолкнули на исследования в области клинического применения препаратов фактора некроза опухоли и его ингибиторов. Наиболее перспективными представляются антитела, уменьшающие количество ФНО при тяжелых заболеваниях и предупреждающие смертельно опасные осложнения, а также рекомбинантный синтетический цитокин, назначаемый онкологическим больным.

Активно применяются препараты аналоги человеческого фактора некроза опухоли в онкологии. К примеру, такое лечение наряду со стандартной химиотерапией показывает высокую эффективность в отношении рака молочной железы и некоторых других опухолей.

Ингибиторы ФНО-альфа обладают противовоспалительным действием. При развитии воспаления нет необходимости тут же назначать лекарства этой группы, ведь для выздоровления организм должен сам пройти все стадии воспалительного процесса, сформировать иммунитет и обеспечить заживление.

Раннее подавление естественных механизмов защиты чревато осложнениями, поэтому ингибиторы ФНО показаны только при чрезмерной, неадекватной реакции, когда организм не в состоянии контролировать инфекционный процесс.

Препараты ингибиторы ФНО – ремикейд, энбрел – назначаются при ревматоидном артрите, болезни Крона у взрослых и детей, язвенном колите, спондилоартрите, псориазе. Как правило, эти средства применяются не неэффективности стандартной терапии гормонами, цитостатиками, противоопухолевыми средствами, при ее непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам других групп.

Антитела к ФНО (инфликсимаб, ритуксимаб) подавляют избыточную продукцию ФНО и показаны при сепсисе, особенно, с риском развития шока, при развившемся шоке они снижают летальность. Антитела к цитокинам могут быть назначены в случае длительных инфекционных заболеваний с кахексией.

Тимозин-альфа (тимактид) относят к иммуномодулирующим средствам. Его назначают при заболеваниях с нарушением иммунитета, инфекционной патологии, сепсисе, для нормализации гемопоэза после облучения, при ВИЧ-инфекции, тяжелых послеоперационных инфекционных осложнениях.

Цитокинотерапия – отдельное направление в лечении онкопатологии, которое развивается с конца прошлого века. Препараты цитокинов показывают высокую эффективность, но самостоятельное применение их не оправдано. Наилучший результат возможен только при комплексном подходе и совместном применении цитокинов, химиопрепаратов и облучения.

Лекарства на основе ФНО разрушают опухоль, препятствуют распространению метастазов, предупреждают рецидивы после удаления новообразований. При одновременном применении с цитостатиками, цитокины снижают их токсическое действие и вероятность побочных реакций. Помимо этого, благодаря благоприятному влиянию на иммунитет, цитокины предупреждают возможные инфекционные осложнения на фоне химиотерапии.

Среди препаратов ФНО, обладающих противоопухолевой активностью, применяются рефнот и ингарон, зарегистрированные в России. Это средства с доказанной эффективностью в отношении раковых клеток, но токсичность их на порядок ниже цитокина, образующегося в организме человека.

Рефнот оказывает непосредственное разрушающее действие на раковые клетки, тормозит их деление, вызывает геморрагический некроз опухоли. Жизнеспособность новообразования тесно связана с его кровоснабжением, а рефнот уменьшает образование новых сосудов в опухоли и активирует свертывающую систему.

Важным свойством рефнота является его способность усиливать цитотоксический эффект препаратов на основе интерферона и других противоопухолевых средств. Так, он увеличивает эффективность цитарабина, доксорубицина и других, благодаря чему достигается высокая противоопухолевая активность совместного применения цитокинов и химиотерапевтических препаратов.

Рефнот может быть назначен не только при раке груди, как это указано в официальных рекомендациях по применению, но и при других новообразованиях – раке легкого, меланоме, опухолях женской репродуктивной системы

Побочные эффекты при применении цитокинов малочисленны, обычно это кратковременное повышение температуры, кожный зуд. Препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, беременным женщинам и кормящим мамам.

Цитокинотерапия назначается исключительно специалистом, о самолечении в данном случае не может быть и речи, а препараты можно приобрести только по рецепту врача. Для каждого пациента разрабатывается индивидуальная схема лечения и сочетания с другими противоопухолевыми средствами.

Видео: лекция о применении фактора некроза опухоли

Видео: ФНО в лечении меланомы, лекция

Автор: врач-онколог, гистолог Гольденшлюгер Н.И. [MD Meira Goldenshluger], (OICR, Toronto, Canada), для ОнкоЛиб.ру ©.

Фактор некроза опухоли альфа - Tumor necrosis factor alpha

TNF
Доступные структуры
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB
Идентификаторы
ПсевдонимыФНО, DIF, ФНО-альфа, TNFA, TNFSF2, фактор некроза опухоли, ФНО-α, фактор некроза опухоли, TNLG1F, фактор некроза опухоли альфа
Внешние идентификаторыMGI: 104798 HomoloGene: 496 GeneCards: TNF
Gene место (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)
Группа6p21.33Начните31575567 п.о.
Конец31578336 п.о.
Gene место (мышь)
Chr.Хромосома 17 (мышь)
Группа17 B1 | 17 18,59 сМНачните35199381 п.о.
Конец35202007 п.о.
Выражение РНК шаблон
Более справочные данные выражения
Генная онтология
Молекулярная функция транскрипция регуляторной область связывания ДНК
связывание белка
протеазы связывания
фактор некроза опухоли связывание рецептора
цитокиновой активности
идентичные связывания с белками
Клеточный компонент мембраны
клеточной поверхности
неотъемлемый компонент мембраны
эндосомы рециркуляции
внутриклеточная
интегральный компонент плазматической мембраны
фагоцитарной чашки
внешней стороне плазматической мембраны
внеклеточная область
плазматической мембраны
мембранный плота
внеклеточное пространство
Биологический процесс регуляция фосфорилирования белка
положительной регуляции фосфорилирования белка
положительной регуляции МАР - киназы активности
ответ на солевой стресс
позитивной регуляции calcidiol 1-монооксигеназной активности
положительной регуляции запрограммированной гибели клеток
положительной регуляции JNK каскада
ответ на органическое вещество,
отрицательного регулирование дифференцировки остеобластов
положительное регулирование эндопептидазы активности цистеин-типа участвует в апоптотической процессе
негативной регуляция вирусной репликации генома
гуморального иммунного ответа
положительной регуляции интерлейкин-8 производства
внутреннего апоптотического сигнальном пути в ответ на повреждение ДНК
положительной регулирование локализации белка на клеточную поверхность
положительной регуляции ERK1 и ERK2 каскада
процесса метаболизма глюкозы
органа морфогенез животных
апоптического сигнального путь
негативной регуляции активности щелочной фосфатазы
регулирование I-kappaB киназы / NF- kappaB сигнализация
защитная реакции на грамположительные бактерии
регулирование ветвления участвует в слюнном морфогенезе железы
положительной регуляции фагоцитоза
негативной регуляция жировой дифференциации клеток
негативной регуляции миобласты дифференциации
положительной регуляции протеинкиназа сигнализации В
регуляции секреции инсулина
регулирование секреции иммуноглобулина
дифференцировки остеокластов
регуляции фактора некроза опухоли-опосредованного сигнального пути
положительное регулирование секреции цитокинов
ответ на вирус
положительное регулирование дифференциации остеокластов
негативной регуляции секреции цитокинов, участвующих в иммунной реакции
позитивной регуляции пептидил фосфорилирование серина
отрицательное регулирование ветвления участвует в легких морфогенезе
JNK каскада
смерть индуцирующей сигнализации сложной сборки
регулирование дифференцировки остеокластов
защитной реакции на бактерию
положительное регулирование интерлейкина-6,
положительного регулирование интерлейкин-8 процесс биосинтеза
I-kappaB киназа / NF-kappaB сигнализации
активизация деятельности MAPKKK
положительное регулирование поступательного инициирования железа
секвестрация триглицерид
положительной регуляции хронической воспалительной реакция на антигенный стимул
отрицательного регулирование роста симбионта в принимающих
положительного регулирование хемокина (СХС мотив) производство лиганда 2
положительное регулирование активности киназы JUN
положительного регулирования развития волосяного фолликула
хронического воспалительного ответ на антигенный стимул
клеточного ответа на органическое циклическое соединение
положительное регулирование генерации лихорадки
внеклеточной матрицы организации
положительной регуляции последовательности конкретных активности фактора транскрипции ДНК - связывающий
клеточного ответа на никотин
позитивной регуляции podosome сборки
регулирования видов реактивного кислорода метаболического процесса
положительное регулирование прот Ein транспорта
отрицательное регулирование глюкозы импорта
Процесс биосинтеза рецептора
активацию MAPK активности
иммунный ответ
лейкоцитов привязывать или подвижного
положительное регулирование производства хемокинов
клеточной экстравазации
отрицательное регулирование хранения липидов
негативной регуляции миозина-светло-цепочечных фосфатазы
негативной регуляции транскрипции, ДНК-шаблонный
организации кортикального актина цитоскелета
эмбриональная пищеварительного развития тракта
миграции лейкоцитов
липополисахарид-опосредованного сигнального пути
положительное регулирование пролиферации клеток гладких мышц
положительное регулирование активности протеинкиназы
положительное регулирование супероксида дисмутазы активность
реакция защиты
положительного регулирования процесса биосинтеза церамидного
положительное регулирование белкового комплекса в сборе
протеинкиназы B сигнализации
положительное регулирование производства цитокина
положительное регулирование хемокинов biosynthet IC процесс
эпителиальной пролиферации клеток участвует в слюнной морфогенеза железы
положительное регулирование азотной процесса оксида биосинтетического
отрицательное регулирование интерлейкина-6 производства
импорта белков в ядро, транслокации
позитивной регуляции мембранного белка эктодомена протеолиза
позитивной регуляции гуморального иммунного ответа, опосредованного путем циркуляции иммуноглобулина
положительное регулирование интерферона-гамма продукции
ответ на глюкокортикоид
положительного регулирование витамина процесса D биосинтетического
положительного регулирование мононуклеарных миграции клеток
MAPK каскад
негативная регуляция белкового комплекса разборки
развитие многоклеточного организма
негативной регуляции двуклеточного жесткого Узел перехода
положительное регулирование белкового комплекса разборки
регуляции клеточной пролиферации
клеточный ответ на аминокислотный стимул
отрицательное регулирование внешнего сигнального пути апоптоза в отсутствии лиганда
клеточный ответ на липополисахарид
негативной регуляции липидного катаболического процесса
регулирование создания эндотелиального барьера
положительное регулирование клеточной адгезии
регуляции секреции белка
позитивной регуляции апоптоза процесса
воспалительная реакция
активация эндопептидазы активности цистеин-типа участвуют в апоптотической процессе
фактор некроз опухоли-опосредованного сигнальный путь
положительного регулирования I-kappaB киназы / NF-kappaB сигнализации
necroptotic сигнального пути
положительная регуляция экспрессии генов
примесного апоптотического сигнального путем
внешний пути апоптоз через рецепторы домена смерти сигнализации
негативной регуляции транскрипции от РНК - полимеразы II, промотор
положительное регулирование NF-kappaB фактора транскрипции активности
положительное регулирование транскрипции ДНК-шаблонных
положительной регуляции транскрипции с РНК - полимеразы II промотор
положительное регулирование адгезии лейкоцитов т О артериальной эндотелиальной клетки
положительное регулирование адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелиальных клеток
положительное регулирование формирования микрочастицы крови
негативной регуляции пролиферации эндотелиальных клеток
положительное регулирование гетеротипичной межклеточной адгезии
негативной регуляции митотического клеточного цикла
процесс апоптоза эндотелиальных клеток
положительное регулирование пролиферации гладкомышечных клеток сосудов
негативная регуляция экспрессии гена
локализации белка к плазматической мембране
положительной регуляции белков катаболических процессов
регуляции активности рецепторов
регуляции воспалительного ответа
цитокин-опосредованного сигнального пути
положительное регулирование кальциневрина-NFAT сигнальный каскад
положительное регулирование NIK / сигнализации NF-kappaB
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
видЧеловекмышь
Entrez
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)

Местонахождение (УСК)Chr 6: 31.58 - 31.58 MbChr 17: 35,2 - 35,2 Мб
PubMed поиск
викиданные
Просмотр / Редактирование HumanПросмотр / Редактирование Mouse

Фактор некроза опухоли ( ФНО, фактор некроза опухоли альфа, TNF - alpha, cachexin или кахектин ) представляет собой клетку сигнализации белок ( цитокин ), участвующих в системной воспаления и является одним из цитокинов, которые составляют реакции острой фазы. Он производится в основном активированными макрофагами, хотя он может быть получен многими другими типами клеток, такими как CD4 + лимфоцитов, клеток NK, нейтрофилов, тучных клеток, эозинофилов и нейронов.

Основная роль TNF в регуляции иммунных клеток. ФНО, будучи эндогенным пирогеном, способно индуцировать лихорадку, апоптотическую гибель клеток, кахексию, воспаление и ингибировать туморогенез и репликацию вируса и реагировать на сепсис с помощью IL1 & IL6 продуцирующих клеток. Нарушение регуляции продукции TNF участвует в различных человеческих заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, рак, большая депрессия, псориаз и воспалительное заболевание кишечника (IBD). Хотя спорно, исследования депрессии и IBD в настоящее время связаны с уровнем TNF. Рекомбинантный ФНО используют в качестве иммуностимулятора под INN tasonermin. ФНО могут быть получены эктопически в установлении злокачественности и параллелей паратиреоидного гормона, как в результате чего вторичного гиперкальциемии и в раковых заболеваний, с которыми чрезмерное производство связано.

содержание

открытие

Теория в противоопухолевой реакции иммунной системы в естественных условиях была признана врачом Уильям Б. Коли. В 1968 году, Гейл Грейнджер из Калифорнийского университета в Ирвине, сообщает цитотоксический фактор, полученный от лимфоцитов и назвал его лимфотоксина (LT). Кредит на это открытие разделяют Нэнси Х. Раддл из Йельского университета, который сообщил такую же активность в серии спина к спине статей, опубликованных в том же месяце. Впоследствии, в 1975 году Ллойд Дж Старый из Memorial Sloan-Кеттеринг онкологического центра, Нью - Йорк, сообщает другой цитотоксический фактор производимого макрофагами и назвал это фактор некроза опухоли (ФНО). Оба эти фактора были описаны на основе их способности, чтобы убить мышь фибросаркомы клетки L-929. Эти концепции были распространены на системное заболевание в 1981 году, когда Ян А. Кларк, из Австралийского национального университета, в сотрудничестве с Элизабет Карсуэллу в группе Старой, работая с данными предварительного секвенирования эпохи, мотивированным, что чрезмерное производство TNF вызывает заболевания малярии и эндотоксин отравление.

В кДНК, кодирующие LT и TNF были клонированы в 1984 году и были обнаружены быть похожими. Связывание TNF с его рецептором и его перемещение с помощью LT подтвердили функциональную гомологию между двумя факторами. Последовательное и функциональной гомологии TNF и LT привело к переименованию TNF как ФНО (эта статья) и LT, как TNFβ. В 1985 году Брюс А. Бойтлера и Энтони Серами обнаружили, что фактор некроза опухолей (гормон, который вызывает кахексии ) на самом деле TNF. Затем они идентифицировали TNF в качестве медиатора летального эндотоксина отравления. Кевин Дж Tracey и Cerami обнаружили ключевую роль посредника ФЕН в летальном септическом шоке, и идентифицировали терапевтические эффекты моноклонального анти-ФНО антитело. Совсем недавно, исследования в лаборатории Марк Маттсона показал, что ФНО может предотвратить смерть / апоптоз нейронов по механизму с участием активации фактора транскрипции NF-kappaB, который индуцирует экспрессию Mn-СОД и Bcl-2.

Человеческого ФНО гена ( TNFA ) был клонирован в 1985 году сопоставляется хромосоме 6р 21,3, охватывает около 3 т.п.н. и содержит 4 экзонов. Последние экзоны акция сходство с лимфотоксином альфа (LTA, известным также как TNF-бета). 3' UTR из TNF & alpha ; содержит AU-богатый элемент (ARE).

Состав

ФНО, прежде всего, получают в виде 233- аминокислоты, -длинной трансмембранный белок типа II, расположенный в стабильных гомотримерах. С этой мембраной интегрированной формы растворимым гомотримерным цитокин (sTNF) высвобождается с помощью протеолитического расщепления с помощью металлопротеиназы TNF - альфа - превращающего фермента (ТАСА, называемого также ADAM17 ). Растворим 51 кД тримерного sTNF имеет тенденцию диссоциировать при концентрациях ниже наномолярного диапазона, тем самым теряет свою биологическую активность. Секретируется форма человеческого TNF & alpha ; принимает на треугольной форме пирамиды, и весит около 17-кДа. Оба секретируется и мембраносвязанных формы являются биологически активными, хотя конкретные функции каждого является спорным. Но обе формы имеют перекрывающиеся и различные виды биологической активности.

Общий дом TNF - alpha мыши и человека ФНО структурно отличаются. В 17- килодальтон протомеры TNF (кД) (185-аминокислота длина) состоит из двух антипараллельных & beta ; гофрированные листов с антипараллельными бета-нитями, образующей «желе» ролл b-структуру, типичной для семейства TNF, но и найдено в вирусных белках капсида.

сигнализации Cell

ФНО может связывать два рецептора, TNFR1 ( ФНО - рецептора типа 1; CD120a; р55 / 60) и TNFR2 (ФНО рецептор типа 2; CD120b; р75 / 80). TNFR1 является 55-кДа и TNFR2 составляет 75 кДа. TNFR1 выражается в большинстве тканей, и может быть полностью активирован оба мембраносвязанными и растворимой тримерными формами TNF, тогда как TNFR2 обнаруживается, как правило, в клетках иммунной системы, и реагировать на мембраносвязанную форму TNF гомотримера. Поскольку большинство информации относительно сигнализации TNF является производным от TNFR1, роль TNFR2, скорее всего, занижены.

При контакте с их лиганда, рецепторы TNF также образуют тримеры, их концы арматуры в пазы, образованные между TNF мономеров. Это связывание вызывает конформационные изменения происходят в рецепторе, что приводит к диссоциации ингибирующего белка SODD из внутриклеточного домена гибели. Эта диссоциация позволяет адаптер белка TRADD связываться с доменом смерти, выступающей в качестве платформы для последующего связывания с белками. После связывания TRADD, три пути может быть начат.

  • Активация NF-kB : TRADD вербует TRAF2 и RIP. TRAF2, в свою очередь вербует многокомпонентный протеин киназыIKK, что позволяет серин-треонин киназы RIP, чтобы активировать его. Ингибиторный белок, IκBα, который обычно связывается с NF-kB и ингибирует его транслокации, является фосфорилируется с помощью IKK, а затем деградирует, выпустив NF-kB. NF-kB представляет собой гетеродимерный фактор транскрипции, который перемещаетс к ядру и опосредует транскрипцию Среди множества белков, участвующих в выживаемости клеток и пролиферации, воспалительной реакции, а также анти апоптотических факторов.
  • Активация MAPK путей: Из трех основных МАРК каскадов, ФНО индуцирует сильную активацию напряжений о связанных JNK группы, вызывает умеренную реакцию р38-МАРК, и отвечают за минимальную активацию классических ERKs. TRAF2 / Rac активирует JNK -inducing вверх по течению киназ из MLK2 / MLK3, TAK1, MEKK1 и ASK1 (либо непосредственно, либо через GCKs и Trx, соответственно). Ось SRC- Vav- Rac активирует MLK2 / MLK3 и эти киназыфосфорилироватьMKK7, который затем активирует JNK. JNK, транслоцируется в ядро и активирует факторы транскрипции, такие как с-Jun и ATF2. JNK путь участвует в клеточной дифференцировке, пролиферации и, как правило, про- апоптические.
  • Индукция сигнализации смерти: Как и все смерти домены, содержащие члены TNFR надсемейства, TNFR1 участвуют в передаче сигналов о смерти. Однако, TNF-индуцированной гибели клеток играет лишь второстепенную роль по сравнению с его превосходящими функции в воспалительном процессе. Его смерть индуцирующего способность является слабым по сравнению с другими членами семьи (например, Fas ), и часто маскируется анти - апоптотических эффектов NF-kB. Тем не менее, TRADD связывает Fadd, который затем принимает на работу цистеина протеазыкаспазы-8. Высокая концентрация каспазы -8 индуцирует активацию его autoproteolytic и последующее расщепление эффекторных каспаз, что приводит к клеточной апоптоз.

Мириады и часто противоречивые эффекты, опосредованные вышеуказанных путей указывают на существование обширных перекрестных помех. Так, например, NF-kB усиливает транскрипцию C-FLIP, Bcl-2, и cIAP1 / cIAP2, ингибирующие белки, которые мешают сигнализации смерти. С другой стороны, активированные каспазы расщепляют несколько компонентов пути NF-kB, включая RIP, IKK, и субъединицы самой NF-kB. Другие факторы, такие как тип клеток, параллельной стимуляции других цитокинов, или количество активных форм кислорода (ROS), может сместить баланс в пользу того или иного пути. Такая сложная сигнализация гарантирует, что всякий раз, когда ФНО высвобождаются, различные клетки с весьма разнообразными функциями и условиями могут все надлежащим образом реагировать на воспаление.

В моделях животных TNF - alpha избирательно убивает аутореактивных Т - клеток.

регулирование Фермент

физиология

ФНО считалось, что производится в основном с помощью макрофагов, но оно производится также широкое разнообразие типов клеток, в том числе лимфоидных клеток, тучные клетки, эндотелиальные клетки, миоциты сердца, жировой ткани, фибробластов и нейронов. Большие количества ФНО выпускаются в ответ на липополисахарид, других бактериальных продуктов, и интерлейкин-1 (ИЛ-1). В коже, тучные клетки, как представляется, основным источником предварительно сформированного TNF, который может быть освобожден от воспалительного стимула (например, LPS).

Он имеет ряд действий на различных системах органов, как правило, вместе с IL-1 и интерлейкина-6 (IL-6):

  • На гипоталамуса :
    • Стимулирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, стимулируя высвобождение рилизинг гормона (CRH)
    • Подавляя аппетит
    • лихорадка
  • На печени : стимулирование острой фазы реакции, что приводит к увеличению C-реактивного белка, а также ряд других посредников. Это также вызывает резистентность к инсулину, способствуя серин-фосфорилирование рецептора инсулина субстрата-1 (IRS-1), что ухудшает передачу сигнала инсулина
  • Он является мощным хемоаттрактантной для нейтрофилов, а также способствует экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках, что способствует нейтрофилы мигрируют.
  • На макрофаги: стимулирует фагоцитоз и выработку IL-1 окислителей и воспалительный липида простагландин Е2 (PGE 2 )
  • В других тканях: повышение резистентности к инсулину. ФНО фосфорилирует сериновые остатков рецептора инсулина, блокируя передачу сигнала.
  • На метаболизм и потребление пищи: регулирует горькое вкусовое восприятие.

Локальное увеличение концентрации ФНО вызовет кардинальные признаки воспаления происходит: тепло, отек, покраснение, боль и потерю функции.

В то время как высокие концентрации TNF вызывают шок-подобные симптомы, длительное воздействие низких концентраций TNF может привести к кахексии, синдром истощени. Это можно найти, например, в раковых больных.

Указанный др. показал, что ФНО вызывает IL-10-зависимое ингибирование расширения Т-клеток CD4 и функцию пути повышающей регуляции PD-1 уровни на моноцитах, что приводит к IL-10 производству моноцитов после связывания PD-1, PD-L.

Недавние исследования Pedersen и др. указывает на то, что увеличение TNF - alpha в ответ на сепсиса ингибируется вызванной осуществлением производства myokines. Изучить, вызывает ли острое упражнение истинное противовоспалительную реакцию, модель «низкого воспаления класса» была создана, в котором низкая доза кишечной палочки эндотоксина вводили здоровым добровольцам, которые были рандомизированы либо отдыхать или осуществлять до эндотоксина введение. В состоянии покоя субъектов, эндотоксин индуцирует 2- или 3-кратное увеличение циркулирующих уровней TNF & alpha ;. В противоположность этому, когда испытуемые выполняется 3 часа эргометра езды на велосипеде и получил эндотоксина болюса в дозе 2,5 ч, реакция TNF - alpha была полностью притуплены. Это исследование дает некоторые доказательства того, что острые физические упражнения могут ингибировать образование ФНО.

Фармакология

ФНО способствует воспалительный ответ, который, в свою очередь, вызывает многие из клинических проблем, связанных с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, гидраденит гнойный и огнеупорной астмы. Эти расстройства иногда обрабатывают с помощью ингибитора ФНО. Это ингибирование может быть достигнуто с помощью моноклональных антител, такие как инфликсимаб (Remicade) связывания непосредственно к TNF & alpha ;, адалимумаб (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia) или с приманкой циркулирующей рецептора слитого белка, такие как этанерцепт (Enbrel), который связывается с TNF & alpha ; с большей сродство чем TNFR.

С другой стороны, у некоторых пациентов, получавших ингибиторы ФНО развиваются обострение заболевания или нового начала аутоиммунитета. ФНО - видимому, имеют иммуносупрессивную фаску, а также. Одним из объяснений возможного механизма это наблюдение, что ФНО оказывает положительное влияние на регуляторных Т - клеток (Tregs) из - за его связывания с фактором некроза опухоли рецептора 2 (TNFR2).

Анти-ФНО терапии показало лишь незначительное воздействие в терапии рака. Лечение почечной клеточной карциномы с инфликсимабом в результате длительной стабилизации болезни у некоторых пациентов. Этанерцепт был протестирован для лечения пациентов с раком молочной железы и рака яичников, показывая длительную стабилизацию заболевания у некоторых больных с помощью понижающей регуляции IL-6 и CCL2. С другой стороны, при добавлении инфликсимаба или этанерцепта к гемцитабину для лечения пациентов с распространенным раком поджелудочной железой не было связан с различиями в эффективности по сравнению с плацебо.

взаимодействия

Номенклатура

Некоторые недавние статьи утверждают, что TNF - alpha не должно быть просто называется TNF, а LTα больше не упоминается как TNFβ.