Атипичный карциноид легкого прогноз

Операция — метод выбора при лечении карциноида легкого и несет высокие шансы на излечение. При типичных карциноидах легких часто выполняют органосохраняющие операции, однако при атипичных карциноидах рекомендуют лобэктомию. При эндобронхиальных карциноидах малых размеров эффективна минимально инвазивная резекция с помощью лазера или электрокоагуляция.

Аналоги соматостатина в лечении карциноида легкого. Рецептор соматостатина представлен пятью подтипами и экспрессируется более чем 80% карциноидных опухолей, особенно 2-й и 5-й подтип. Высоким сродством к этим подтипам обладает октреотид, который может быть назначен подкожно каждые 6-8 ч. Октреотид улучшает самочувствие у 80% пациентов и снижает экскрецию 5-гидроксииндолуксусной кислоты у 72%.

131I-МИБГ в лечении карциноида легкого. Этот метод лечения включает более высокие дозы изотопа для обеспечения эффекта локального внутреннего облучения на опухолевые клетки, чем при введении пациентам с положительным результатом радиоизотопного сканирования. Согласно опубликованным данным, частота ответа составляет 60%, однако продолжительность эффекта — в среднем 8 мес.

Аналоги соматостатина, меченные радиоактивными атомами в лечении карциноида легкого. Различные меченные радиоактивными элементами аналоги использовали у больных при сцинтиграфии с 111In-пентетреотидом. Последний продемонстрировал свое преимущество при лечении маленьких опухолей или микрометастазов: улучшение наступало у 60% пациентов. Однако к побочным эффектам относят выраженную нефро- и гематотоксичность, а также изнуряющую тошноту и рвоту.

Интерферон альфа в лечении карциноида легкого. Лечение интерфероном альфа приводит к уменьшению уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче примерно у 40% пациентов, однако уменьшает размер опухоли только в 15% случаев. Побочные эффекты включают анорексию и потерю массы тела, лихорадку и усталость. Интерферон альфа, таким образом, имеет низкий терапевтический индекс, его обычно не используют.

Системная химиотерапия в лечении карциноида легкого. Химиотерапию, как правило, используют в качестве метода второй линии из-за низкого терапевтического ответа (20-30%). Применяемые схемы включают стрептозоцин® и циклофосфамид или стрептозоцин® и фторурацил. Химиотерапию третьей линии с использованием комбинации цисплатина и этопозида могут назначить при особо агрессивных карциноидных опухолях, поскольку эта схема, как правило, помогает при мелкоклеточном раке легких и нейроэндокринных карциномах.

Лугевая терапия в лечении карциноида легкого. Лучевая терапия — эффективный метод паллиативного лечения при метастазах в кости и центральную нервную систему.

Поддерживающее легение при карциноиде легкого. Поддерживающее лечение особенно важно при наличии мучительных симптомов, вторичных по отношению к карциноидно-му синдрому. Приливов можно избежать, отказавшись от продуктов, которые, как известно, провоцируют симптомы. При диарее можно назначить антидиарейные средства. Чтобы избежать пеллагры, важно также дополнительное назначение витаминов.

Метастазы в печень карциноида легкого. Хирургическая резекция метастазов в печень может оказаться эффективной у пациентов с ограниченным заболеванием печени. Тем не менее это применимо только к меньшинству пациентов. В качестве альтернативы можно использовать эмболизацию печеночной артерии, которую проводят отдельным пациентам для уменьшения степени выраженности симптомов. Средняя продолжительность эффекта составляет 12 мес. Следует учитывать такие важные побочные эффекты, как нефротоксичность и в редких случаях гепаторенальный синдром.
Роль трансплантации печени при карциноидном синдроме все еще изучают.

5-летняя выживаемость при типичном карциноиде составляет 87-100%, 10-летняя - 82-87%.

Прогноз при атипичных опухолях ниже: 5-летняя выживаемость составляет 56-75%, 10-летняя - 35-56%.

Карциноид легкого — редкая опухоль легких, имеющая, как правило, благоприятный прогноз, за исключением случаев атипичной опухоли. Лечение, как правило, хирургическое. Опухоль может метастази-ровать, однако метастазы редко приводят к развитию карциноидного синдрома. Результаты химиотерапии и других методов лечения все лучше, а новые методы лечения находятся в стадии изучения.

Карциноид - симптомы и лечение

Что такое карциноид? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Леднев А. Н., хирурга со стажем в 4 года.

Определение болезни. Причины заболевания

Карциноид (карциноидная или нейроэндокринная опухоль) — медленно растущий тип злокачественных опухолей, происходящий из клеток нейроэндокринной системы.

Нейроэндокринная система (НЭС) — отдел эндокринной системы, клетки которой рассеяны по всему организму и выполняют регуляторную функцию органов и систем посредством выработки гормонально-активных веществ. [1]

Карциноидные опухоли могут развиваться в любых органах, но чаще локализуются в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ — желудок, тонкий и толстый кишечник), лёгких, тимусе, поджелудочной железе и почках.

Ввиду высокой гормональной активности клеток НЭС, при развитии опухолевого процесса (неконтролируемого деления клеток), в кровь поступает большое количество гормонально-активных веществ. В медицине эта ситуация носит название “Карциноидный синдром” и может проявляться в виде:

  • приливов;
  • персистирующей диареи (то есть, затяжной — более 14 дней);
  • фиброзного поражения правой половины сердца;
  • болей в животе;
  • бронхоспазма.

Точные причины, вызывающие карциноидные опухоли, не известны. Однако есть ряд факторов, предполагающих повышенный риск развития данного заболевания:

  • Пол — женщины имеют более высокую вероятность развития карциноидной опухоли, чем мужчины.
  • Возраст — в большинстве случаев карциноидные опухоли диагностируются в возрасте от 40 до 50 лет.
  • Наследственность — наличие множественной эндокринной неоплазии (опухоли) I типа (MEN I) у ближайших родственников увеличивает риск развития карциноидных опухолей. У пациентов с MEN I происходит развитие множественных опухолей в железах эндокринной системы.

Симптомы карциноида

Само по себе развитие карциноидной опухоли редко имеет клинические проявления. Все основные симптомы связаны с высвобождением большого количества гормонально-активных веществ в кровь, то есть с карциноидным синдромом.

Основными проявлениями карциноидного синдрома являются:

  • приливы;
  • диарея;
  • боль в животе;
  • одышка;
  • поражение сердечных клапанов;
  • кожная сыпь.

Зачастую пациентов с диагнозом «Карциноидный синдром» наблюдает невролог или психиатр. Причиной тому служит характер жалоб, свидетельствующий о нарушениях в работе центральной нервной системы.

Покраснение лица и шеи — самый частый симптом данной болезни.

Начало типичного прилива внезапное. Ему характерно:

  • красное окрашивание лица и верхней части туловища;
  • потливость, длящаяся несколько минут.

В течение дня приступ может возникать несколько раз. Иногда он может сопровождаться обильным слезоотделением и провоцироваться приёмом алкоголя или пищи, которая содержит тирамин (шоколад, орехи, бананы). Часто данное состояние расценивается как менопаузальные приливы и остаётся без особого внимания.

Иногда встречаются и редкие симптомы карциноидного синдрома, являющиеся следствием опухолей отдельных типов клеток НЭС, чётко ассоциированные с различными органами.

В поджелудочной железе выделяют:

  • гастриномы (синдром Золлингера — Эллисона);
  • инсулиномы;
  • випомы (синдром Вернера — Моррисона);
  • глюкагономы.

Также существует ряд опухолей, которые секретируют (вырабатывают) эктопические гормоны, то есть помимо основного органа в организме, производящего определённый гормон, в организме развивается опухоль, параллельно выделяющая тот же гормон.

Наиболее часто встречается эктопическая продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ), вследствие чего пациенты приобретают внешний вид, характерный для больных с синдромом Иценко — Кушинга. Однако на практике данные опухоли встречаются редко и имеют специфическую клиническую картину.

Патогенез карциноида

Основное звено в патогенезе всех онкологических заболеваний — бесконтрольное деление клеток. Однако при развитии опухоли в нейроэндокринной системе основное отличие заключается в том, что клетки этой ткани имеют способность вырабатывать гормонально-активные вещества.

НЭС представляет собой широкую клеточную сеть, рассеянную по всему организму, которая, выделяя гормонально-активные вещества, участвует в регуляции работы органов и систем. При развитии опухоли и неконтролируемом делении данные клетки начинают продуцировать повышенное количество гормонально-активных веществ.

Основное продуцируемое вазоактивное вещество — серотонин. Однако приливы чаще происходят в результате секреции калликреина. Это фермент (ускоритель), который участвует в образовании лизил-брадикинина. Далее этот полипептид превращается в брадикинин — один из самых мощных сосудорасширяющих веществ.

Другими компонентами карциноидного синдрома являются:

  • диарея (связана с повышенной продукцией серотонина, который значительно увеличивает перистальтику (сокращение полых органов), оставляя меньше времени для всасывания жидкости в кишечнике);
  • фиброзное поражений сердечной мышцы (особенно правых отделов, что приводит к недостаточности клапанов сердца);
  • бронхоспазм.

Патогенез поражения сердечной мышцы и бронхоспазма сложен и включает активацию рецепторов серотонина 5-НТ2В. [2]

При нахождении первичной опухоли в ЖКТ серотонин и калликреин распадаются в печени, и проявления карциноидного синдрома не возникают до тех пор, пока в печени не появляются метастазы, или же карциноидная опухоль не сопровождается печёночной недостаточностью (циррозом).

Карциноидные новообразования бронхолёгочной локализации могут провоцировать развитие карциноидного синдрома и без метастазов в печени. Данные различия связаны с особенностью кровоснабжения, при котором отток крови от органов ЖКТ происходит через печень и фильтруется в ней, а отток крови от органов грудной клетки происходит сразу в системный кровоток.

Классификация и стадии развития карциноида

Классификация карциноидов основана на оценке различных факторов.

I. По локализации

В зависимости от расположения первичной опухоли выделяют:

  • карциноидные опухоли органов грудной клетки (лёгкие, бронхи, тимус) — составляют около 25% от общего количества опухолей НЭС;
  • опухоли пищеварительной системы — составляют более 60% от общего количества опухолей НЭС. [3]

II. По степени дифференцировки и потенциала злокачественности [7]

Атипичный карциноид легкого прогноз

а) Терминология:
1. Сокращение:
• Атипичный карциноид (АК)
2. Определение:
• Злокачественное умереннодифференцированное нейроэндокринное новообразование
• Развивается из нормальных нейроэндокринных клеток эпителия трахеи и бронхов
• 2-10 митозов в 1 0 полях зрения или признаки некроза

б) Лучевые признаки:

1. Основные особенности:
• Оптимальный диагностический ориентир:
о Единичные или множественные узелки или объемные образования ± лимфаденопатия
о Объемное образование в корне легкого или прикорневой зоне ± постобструктивный ателектаз, пневмония или образование слизистой пробки
• Локализация:
о Центральная: в главных, долевых или сегментарных бронхах; может быть периферическая
о Метастазы:
- По сравнению с типичным карциноидом (ТК) более характерно наличие лимфаденопатии корней легких или средостения
- Печень, кости (склеротические очаги), надпочечники, головной мозг
• Размер:
о Обычно 1-5 см, чаще по размеру превосходят типичный карциноид (ТК)
• Морфологические особенности:
о Узелок или объемное образование центральной локализации с четким контуром
о Дольчатый контур
о Связь с бронхом: частично или полностью располагаются в просвете бронха, либо тесно прилежат к нему

2. Рентгенография:
• Узелок (узелки) в легких периферической локализации
• Объемное образование с четким контуром в корне легкого или прикорневой зоне
• В 4% случаев выявляется кальцификация/оссификация
• Изменения, характерные для обструкции дыхательных путей:
о Ателектаз
о «Воздушные ловушки»
о Слизистые пробки, бронхоэктазы
о Постобструктивная пневмония, может быть рецидивирующей

3. КТ:
• Узелок или объемное образование в легком:
о По сравнению с типичным карциноидом (ТК) для атипичного карциноида (АК) более характерна периферическая локализация:
- Неровный или дольчатый контур
- Менее гомогенный характер контрастирования
о Эндобронхиальная локализация:
- Как и типичный карциноид (ТК), может напоминать «айсберг» либо располагаться полностью в просвете бронха
- Бронхиальная обструкция, постобструктивная пневмония, «воздушные ловушки», слизистые пробки
• Лимфаденопатия корней легких или средостения:
о По сравнению с типичным карциноидом (ТК) для атипичного карциноида (АК) более характерно наличие метастазов в лимфатических узлах
о Реактивные изменения в лимфатических узлах, обусловленные рецидивирующей пневмонией

4. МРТ:
• Гиперинтенсивны на Т2ВИ и в режиме STIR
• Интенсивно контрастируются при введении гадолиния

(а) На совмещенном изображении при КТ с контрастным усилением (слева) и ФДГ-ПЭТ/КТ (справа) в нижней доле левого легкого определяется объемное образование размером 3 см с эн -добронхиальным компонентом. Данное образование характеризуется интенсивным уровнем поглощения ФДГ.
(б) У этого же пациента при ФДГ-ПЭТ визуализируются интенсивно накапливающие ФДГ объемное образование в нижней доле левого легкого и множественные очаги в печени, соответствующие метастазам. ПЭТ позволяет облегчить выявление метастазов и стадирование новообразования. Как и в случае с карциноидными опухолями желудочно-кишечного тракта, метастазы карциноида бронха в первую очередь формируются в печени. (а) У пациента с атипичным карциноидом при КТ с контрастным усилением в среднедолевом бронхе определяется узелок, распространяющийся на промежуточный бронх
(б) У этого же пациента при нативной КТ визуализируется ателектаз средней доли, обусловленный обструкцией бронха опухолью. Пациенту была выполнена средняя лобэктомия. Однако в нескольких гомолатеральных бифуркационных лимфатических узлах и лимфатических узлах средней доли были выявлены метастазы.

5. Методы медицинской радиологии:

• ПЭТ:
о По сравнению с ТК для АК при ФДГ-ПЭТ характерно более высокое значение SUVMaxc
- По сравнению с ТК чувствительность обнаружения АК выше о ПЭТ с использованием аналога соматостатина, меченного Ga-68 (SSA)
- Для нейроэндокринных опухолей характерна гиперэкспрессия рецепторов соматостатина (SSTR)
- SSA связывается с SSTR на клетках опухоли; плотность SSTR выше в высокодифференцированных опухолях:
Чувствительность выявления ТК выше, чем атипичный карциноид (АК)
SUVMaxc для ТК выше, чем для АК
- Множество носителей: DOTA-TOC, DOTA-NOC, DOTA-TATE
- Предпочтительнее, чем соматостатин-рецепторная сцинтиграфия (сканирование с октреотидом):
Более высокое разрешение
Более быстрое сканирование
• Сканирование с октреотидом:
о Используются опухолевые сайты связывания соматостатина
о Выявление бессимптомных карциоидных опухолей
- Позволяет обнаруживать - 80% первичных опухолей

6. Рекомендации к проведению лучевых исследований:
• Оптимальный метод лучевой диагностики:
о КТ с контрастным усилением, тонкая коллимация
• Рекомендации по выбору протокола:
о При подозрении на наличие метастазов в печени выполняют КТ с внутривенным контрастным усилением (артериальная и венозная фазы) или МРТ с динамическим контрастированием

в) Дифференциальная диагностика атипичного карциноида:
1. Рак легких:
• Контур обычно нечеткий, дольчатый или спикулообразный
• При раке легких в анамнезе чаще имеются сведения о курении
2. Мукоэпидермоидная карцинома:
• Редкая опухоль слюнных желез
• Локализуется в долевых или сегментарных бронхах
• Форма овоидная, полиповидная; контур четкий, может быть дольчатым
• Кальцификация в 50% случаев
3. Гамартома:
• При КТ легочный узелок с наличием макроскопических жировых включений
• Часто выявляются кальцификаты; контрастируется слабее, чем карциноид
• Эндобронхиальная локализация в 4% случаев
4. Аденоидная кистозная карцинома:
• Опухоль слюнных желез
• В 90% случаев развивается в трахее или главных бронхах (по сравнению с карциноидом в дыхательных путях располагается более проксимально)
• Местнодеструирующий характер роста, требует тщательной оценки наличия роста опухоли за пределами бронха и в средостении
5. Бронхолитиаз:
• Небольшой кальцифицированный узелок эндобронхиальной локализации
• Чаще кальцифицирован полностью, в то время как карциноид характеризуется частичной кальцификацией
6. Легочные метастазы:
• Постановку диагноза облегчает наличие в анамнезе сведений о первичной злокачественной опухоли
• Обычно множественные узелки в легочной ткани

г) Патоморфология атипичного карциноида:

1. Основные особенности:
• Этиология:
о Отсутствует связь с курением или вдыханием канцерогенных веществ
о У курильщиков и лиц, куривших ранее, АК встречается чаще, чем ТК

2. Стадирование, определение степени дифференцировки и классификация опухолей:
• Стадирование выполняют в соответствии с рекомендациями Международного союза по борьбе с раком (UICC) и 7-м изданием классификации TNM рака легких, разработанной Американским объединенным комитетом по изучению рака (AJCC)

3. Макроскопические патоморфологические и хирургические особенности:
• Полиповидные узелок или объемное образование от желтовато-коричневого до желтого цвета, характеризующиеся гладким краем
• АК по сравнению с ТК чаще имеет периферическую локализацию, однако также может располагаться центрально

(а) На микрофотографии препарата атипичного карциноида при низком увеличении (окрашивание ГЭ, х 100) определяются островки опухолевых клеток, локально инвазирующие прилежащие ткани и жировую клетчатку средостения.
(б) На микрофотографии препарата атипичного карциноида при большом увеличении (окрашивание ГЭ, х400) визуализируются опухолевые клетки, имеющие органоидный характер роста, а также, как минимум, две фигуры митоза. Для атипичного карциноида характерно более двух митозов в 10 полях зрения.

4. Микроскопические особенности:
• Нейроэндокринное новообразование из ряда нейроэндокринных крупноклеточных и мелкоклеточных карцином
• Карциноид подразделяют на типичный (80-90%) и атипичный (10-20%)
• Атипичный карциноид:
о Повышенная митотическая активность: 2-10 митозов в 10 полях зрения
о Участки некроза опухоли (часто точечные)
о Утрата типичного строения; повышенная клеточность о Повышенное ядерно-цитоплазматическое соотношение или ядерный полиморфизм
о Иммуногистохимические маркеры: хромогранин, CD56 и си-наптофизин
о Умеренная пролиферативная активность (5-20%) при окрашивании Ki-67
• Достоверно дифференцировать АК и ТК по данным цитологического анализа или при биопсии небольшого образца ткани не представляется возможным

д) Клинические аспекты:

1. Проявления:
• Наиболее частые признаки:
о Отсутствие симптомов при узелке в легком периферической локализации
о Кашель
о Гемофтиз в 50% случаев (гиперваскулярное новообразование) о Рецидивирующая пневмония о «Дебют астмы в зрелом возрасте», хрипы
• Другие симптомы:
о Синдром Кушинга: эктопическая секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ):
- 2% бронхиальных карциноидов
- Чаще встречается при АК, чем при ТК
о Карциноидный синдром: системное выделение таких вазоактивных веществ, как серотонин и другие амины:
- Редко при внутригрудных карциноидных опухолях
- Почти у всех пациентов имеются метастазы в печени
- Гиперемия кожных покровов, диарея и бронхоспазм

2. Демографические данные:
• Возраст:
о Средний: 65 лет
о По сравнению с ТК средний возраст лиц с АК больше О АК у детей:
- Соотношение уровня заболеваемости типичным и атипичным карциноидом у детей соответствует таковому у взрослых
• Пол:
о По результатам недавнего анализа данных, полученных в рамках программы SEER (изучение течения, распространённости и исходов злокачественных новообразований), в 69% случаев АК поражает женщин
• Эпидемиология:
о 0,05% от всех новообразований легких и бронхов

3. Естественное течение заболевания и прогноз:
• В 50-60% случаев на момент выявления имеются метастазы в лимфатических узлах
• Пятилетняя выживаемость:
о 25-80% в зависимости от стадии на момент выявления
• В целом прогноз при АК хуже, чем при ТК, однако лучше, чем при немелкоклеточном раке легкого:
о Рецидивирование АК стадии I-III наблюдалось - в 40% случаев, ТК-в 1 % случаев
о Отдаленные метастазы выявлялись в 20% случаев при атипичном карциноиде (АК) и в 3% случаев при типичном карциноиде (ТК)
• Отрицательные прогностические факторы:
о Пожилой возраст
о Более высокая стадия

4. Лечение:
• Наиболее эффективна полная резекция опухоли:
о По сравнению с лобэктомией или более широкой резекцией частота местнорегионарного рецидивирования при субдолевой резекции была выше; однако в целом значительные отличия в показателях выживаемости отсутствовали
• Результаты применения химиотерапии или лучевой терапии противоречивы:
о Могут быть проведены для лечения заболевания, характеризующегося высоким риском (стадии IIB/IIIA)
- Лечение аналогами соматостатина
- Химиотерапия с использованием комбинации этопозида с препаратами платины или темозоломида
• При метастазировании, ограниченном органом, часто проводится местное лечение (например, при метастазах в печени выполняются хирургическая операция, эмболизация или абляция)
• Метастазирование: возможно применение аналогов соматостатина или проведение цитотоксической химиотерапии
• При карциноидном синдроме применяют аналоги соматостатина

е) Диагностические пункты. Следует учитывать:
• При наличии у пациента пожилого возраста узелка или объемного образования периферической либо центральной локализации с четким контуром, а также метастазов в лимфатических узлах или отдаленных метастазов следует заподозрить скорее атипичную карциноидную опухоль, чем типичную

ж) Список литературы:
1. Caplin ME et al: Pulmonary Neuroendocrine (Carcinoid) Tumors: European Neuroendocrine Tumor Society Expert Consensus and Recommendations for Best Practice for Typical and Atypical Pulmonary Carcinoid. Ann Oncol. ePub, 2015
2. Chong CR et al: Chemotherapy for locally advanced and metastatic pulmonary carcinoid tumors. Lung Cancer. 86(2):241-6, 2014
3. Lococo F et al: PET/CT assessment of neuroendocrine tumors of the lung with special emphasis on bronchial carcinoids. Tumour Biol. 35(9):8369-77, 2014
4. Steuer CEet al: Atypical Carcinoid Tumor of the Lung: a Surveillance, Epidemiology, and End Results Database Analysis. J Thorac Oncol. ePub, 2014
5. Travis WD: Pathology and diagnosis of neuroendocrine tumors: lung neuroendocrine. Thorac Surg Clin. 24(3):257-66, 2014
6. Benson RE et al: Spectrum of pulmonary neuroendocrine proliferations and neoplasms. Radiographics. 33(6): 1631-49, 2013

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 31.1.2019

Карциноид: симптомы, лечение, прогноз и диагностика

Карциноид – это злокачественное образование, возникающее в лёгких и пищеварительной системе. Начало болезни проходит без симптомов. Опухоль выделяет много отравляющих веществ, поэтому по мере её роста появляются острые проявления. Диагноз ставят на основе результатов компьютерного сканирования. Лечение заболевания проводится с помощью хирургической операции.

Течение болезни напоминает развитие доброкачественных образований. Но карциноид – опухоль, имеющая потенциально злокачественный характер, новообразование метастазирует.

Это редкий тип опухолей, поражающий лёгкие, гормонопродуцирующие железы, желчевыводящий и мочевыделительный тракт. Желудок и кишечник – главные области развития заболевания.

Классификация ВОЗ выделяет несколько типов карциноидов:

  • Высокодифференцированный типичный – группы G1, медленно развивается, иногда даёт метастазы.
  • Умеренно дифференцированный атипичный – G2, отличается более агрессивным течением, диагностируется с помощью гистологического анализа.
  • Низкодифференцированный анаплазированный и комбинированный – G3, нейроэндокринный рак, который делится на мелкоклеточный и крупноклеточный.

Генные мутации вызывают карциноидный тип опухоли, способный передаваться по наследству. Длительное развитие без симптомов указывало на то, что карциноидная опухоль доброкачественная. Но потом выяснилось, что они метастазируют.

По МКБ-10 заболевание описывается как карциноидный синдром, имеет код E34.0. Он относится к классу болезней эндокринной системы.

  • Карциноид лёгкого бывает типичным и атипичным. Первый медленно растёт и редко даёт метастазы. Второй протекает агрессивно с метастазированием. Заболевание протекает бессимптомно. Опухоль обнаруживают на рентгене. Цитограмма показывает «розетки» клеток. Выделяют карциноид бронха. Течение бронхиального заболевания зависит от расположения опухоли. Центральная локализация вызывает обструктивные процессы – пневмонию, бронхоэктаз, абсцесс лёгкого. Располагаясь на периферии, образование развивается незаметно.
  • Карциноид кишечника имеет нейроэпителиальный характер. Кишечный тракт покрыт слизистым слоем из аргентаффиноцитов. Они контролируют выделение желудочного сока, продуцируя гормоны, а также поддерживают мышцы, продвигающие пищу по пищеварительному тракту. Слизистая оболочка пищеварительного тракта состоит из нейроэндокринных клеток – аргентаффиноцитов. Такая клетка носит название клетки Кульчицкого и продуцирует серотонин. Опухоль, развивающаяся из этих клеток, называется аргентаффинома. Карциноид желудка возникает при патологии нейроэндокринных клеток.
  • Наиболее распространён карциноид червеобразного отростка. Образование размером в 1 см плохо поддаётся диагностике. 50% карциноидных образований находят в области аппендикса. Их проявление похоже на приступ аппендицита. Твёрдые жёлто-белые образования формируются в основании слепой кишки. Их также трудно обнаружить из-за маленького размера, но они могут включать кальцификаты, которые хорошо видны при сканировании.
  • Карциноидная опухоль поджелудочной железы возникает в энтерохромаффинных клетках. Образование выделяет гормоны, но менее активно, чем другие типы карциноидов.
  • Карциноид тонкой кишки чаще всего он поражает терминальный отдел. Развивается из маленьких образований до множественной опухоли. Размер достигает 3 см, но обычно рост ограничен подслизистым слоем. Если же опухоль проникает в мышечную или серозную ткань, тогда выпускаются метастазы.
  • Кожные заболевания карциноидной природы представляет папилломатоз Готтрона. Редкое заболевание возникает на фоне хронической экземы, псориаза, ихтиоза и других подобных заболеваний, связанных с постоянными воспалениями. На коже могут образовываться бляшки как при псориазе. Патологический процесс усугублён сапрофитной флорой и вторичной инфекцией. Бляшки вырастают размером до 15 см и приподнимаются над кожей на 1,5 см. Бляшка выделяет секрет с неприятным запахом, который засыхает. Образование покрывается коркой. На месте её отделения образуется эрозивный очаг.
  • К образованиям редкой локализации относятся карциноиды тимуса. Тимус, или вилочковая железа – это орган, синтезирующий лимфоидные клетки для последующего формирования лимфоцитов. Созревшие лимфоциты отправляются по кровотоку к лимфоидной ткани, расположенной в слизистой оболочке кишечника, лимфоузлах. Их следует отличать от истинных тимом по нейросекреторной зернистости во время исследования с помощью электронной микроскопии. Начальная стадия проходит скрыто. В дальнейшем заболевание проявляется нетипичными симптомами: болью в груди и надплечьях, одышкой, ночной потливостью, слабостью, лихорадкой. Этот вид опухоли может встречаться при сахарном диабете и множественной эндокринной неоплазии.

Для карциноида нехарактерно расположение в шейке матки.

Гистология выделяет следующие типы:

  • А – десмоплазия клеток, трабекулы, присуща образованиям в прямой кишке;
  • В – узкие ленты;
  • С – железистая, псевдожелезистая, аденоматозная структура.

Опухоли типа С похожи на аденокарциному. Карцинома мочевого пузыря отличается строением клеток, степенью дифференцированности. Разница между типами опухолей видна по результатам гистологического анализа.

Метастазы часто достигают регионарных лимфоузлов и печени, редко – костей, головного мозга, яичников, грудной клетки.

Симптомы

Всем типам карциноидов свойственно бессимптомное развитие. Но существуют некоторые характерные симптомы:

  • Приливы – внезапное покраснение лица, верхней части тела. Сопутствующие проявления: ощущение жара, покраснение глаз, слезотечение, интенсивное слюнотечение, отёчность лица.
  • Частый пульс и низкое давление.
  • Диарея – избыточный серотонин стимулирует кишечник. Частый жидкий стул вызывает недостаток кальция, калия, протеинов.
  • Правостороння сердечная недостаточность.
  • Фиброзные изменения кожи, мочеиспускательного канала, сосудов, эндокарда.
  • Кишечные спайки.

К симптомам могут относиться спазм бронхов, хрипы в лёгких.

Активный процесс развития карциноидных опухолей приводит к тому, что нарушается гормональный фон. Состояние описывается как карциноидный синдром и имеет характерные признаки: приливы, диарею, сонливость, утомляемость, похудение.

Диагностика

Карциноидная опухоль относится к рентгенологическим находкам или обнаруживается на операции по другому показанию.

Если у пациента есть характерные симптомы, для подтверждения диагноза используют следующие способы диагностики:

  • УЗИ – выявляет уплотнение размером 2 см.
  • Эндоскопия – для нахождения карциноидов в желудочно-кишечном тракте.
  • КТ, МРТ – компьютерное сканирование брюшной полости помогает найти образования размером 5 мм и область распространения метастазов.
  • Анализ крови, мочи.
  • Сцинтиграфия – определяет первичное заболевание и метастазы.
  • Колоноскопия – исследование толстого кишечника.
  • Гастроскопия – обследование желудка.
  • Ректороманоскопия – процедура исследования прямой кишки.
  • Бронхоскопия.
  • Рентген грудной клетки.
  • Ангиография.

Врач опрашивает пациента, чтобы выяснить, когда проявилась болезнь, а также чтобы установить наследственную предрасположенность.

На эндоскопии берется образец ткани для гистологического исследования.

В крови определяют уровень серотонина и хроматогранина. Вещество хроматогранин А в концентрации 5000мг/мл крови и выше – показатель карциноидных метастазов. Если присутствуют приливы как симптом, следует провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить рак щитовидной железы и лёгкого. Карциноид аппендикса необходимо различать с аппендицитом.

Лечение

Все виды карциноидов требуют полного иссечения с частью прилегающих тканей. Методы операций:

  • Аппендэктомия – удаление образования вместе с аппендиксом.
  • Гемиколэктомия – операция в толстой кишке.
  • Сегментарная резекция – удаление тканей печени с метастазами.

При одиночных карциноидах в желудке делают лапароскопию – удаление через маленький разрез вместе с частью слизистой оболочки. Множественные образования лечат, частично удалив желудок.

Химиотерапия негативно влияет на почки и кроветворение, поэтому её не применяют как основной метод лечения. Комбинация октреотида с интерфероном замедляет рост опухолей. Консервативное лечение таблетками помогает снять симптомы, но не избавляет от опухолей.

Реабилитация

Прогноз зависит от успеха операции и стадии, на которой обнаружили заболевание. Если образование удалено полностью до метастазирования, пациента ждет выздоровление. Продолжительность жизни – 10-15 лет. После операции по удалению типичного и атипичного карциноида в течение года выживают 95% пациентов, вероятность прожить более пяти лет – 80%.

К летальному исходу ведут последствия бессимптомного течения болезни – сердечная недостаточность, спайки в кишечнике и его непроходимость, кахексия, отказ печени из-за метастазов.

После операции по удалению карциноидов желудочно-кишечного тракта пациенту показана щадящая диета. Нужно включить в меню жидкую пищу, супы-пюре, не употреблять тяжёлую еду, красное мясо, особенно при карциноиде желудка.

Чем опасен карциноид легкого?

Карциноид – это неагрессивное потенциально-злокачественное формирование, способное синтезировать гормонально-активные вещества. Его относят к типу нейроэндокринных образований, состоящих из клеток диффузной системы, присутствующих во всех внутренних органах. Бронхолегочный аппарат занимает лидирующие позиции по численности данных структур, пропуская вперед лишь пищеварительную систему, поэтому карциноид легкого довольно распространенная патология.

Этиология заболевания

Нейроэндокринные клетки, формирующие опухоли, развиваются в области нервного гребешка еще во внутриутробном периоде и потом перекочевывают в легкие. Также такие образования включают нейросекреторные гранулы, синтезирующие биогенные амины (гистамин, адреналин, норадреналин, простагландины) и гормоны.

Карциноид, затрагивающий легкие, относят к проксимальному виду рака. При подобном типе образования довольно низкие показатели выделения биоактивных элементов либо они и вовсе отсутствуют. Вдобавок следует отметить, что четкой и развернутой клинической картины у заболевания тоже нет. Единственное, о чем можно говорить, это предрасполагающие факторы. Среди них:

  • генетическая предрасположенность (присутствие множественных эндокринных неоплазий),
  • злоупотребление алкоголем и табакокурение,
  • патологии пищеварительной системы,
  • нейрофибраматоз,
  • мужской пол.

Если же говорить о возрасте, то на развитие данного типа образования он никак не влияет.

Классификация видов

По своему клеточному строению подобную разновидность рака разделяют на две категории:

Атипичный карциноид диагностируется в 10-30% случаев. У него агрессивный характер, он быстро растет и распространяется, обладает повышенной гормональной активностью и метастазирует по всему организму. Эта разновидность рака напоминает десструктурированный инфильтрат, состоящий из крупных плеоморфных элементов. При этом типе патологии в легких могут появляться очаги некроза.

Типичный карциноид легкого является высоко дифференцированной нейроэндокринной аномалией, сформированной мельчайшими клеточками с крупными ядрами и гранулами, синтезирующими секрет. Данная разновидность опухоли также имеет свою классификацию.

Трабекулярный

Его отличительной чертой является то, что атипичные клетки, как правило, разделены специфическими фиброзными прослойками.

Железистый

Данный тип патологии именуют еще аденокарциномой. Нередко подобные формирования располагаются на слизистых оболочках, а его поверхность укрыта призматическим эпителиальным слоем. По своей структуре новообразование железистое.

Недифференцированный

Для него характерно зарождение в эпителиальном слое, стремительное распространение по организму и активное формирование метастазов.

Смешанный

Как и следует из названия, данный тип объединяет в себе признаки вышеперечисленных разновидностей типичного карциноида.

Клинические проявления

Патология диагностируется у представителей обоих полов. Как правило, возраст в этом вопросе роли не играет: имеются данные об обнаружении такого типа патологии у лиц от 10 до 80 лет. Злокачественные карциноидные новообразования зачастую локализуются в центральной части органа, в непосредственной близости к крупным бронхам (несколько реже они обнаруживаются в паренхиме).

Явными симптомами можно считать рецидивы пневмонии. У больных людей отмечаются приступы сухого кашля, не приносящего облегчения, мокрота выделяется минимально, но с прожилками или даже сгустками крови. Признаки заболевания очень напоминают обструкцию легких либо бронхиальную астму, с присущими им приступами удушья. Одновременно с карциноидом отмечается также и спадание поврежденной доли легкого. Но в 30% случаев болезнь протекает бессимптомно, а обнаруживается она лишь при профилактическом осмотре.

У других пациентов, помимо уже перечисленных симптомов, параллельно может развиваться эктопированный синдром, для которого типична повышенная гормональная секреция, синтезируемая раковыми клетками. Симптомами синдрома Иценко-Кушинга являются:

  • избыток жировой ткани в области живота, груди, шеи и лица,
  • худые руки и ноги, вследствие утраты мышечной массы,
  • растяжки в области бедер, ягодиц и живота,
  • красноватый румянец с синим отливом,
  • закругленность черт лица,
  • угревая сыпь.

Вдобавок ко всему кожные повреждения заживают очень медленно, а у женщин отмечается оволосение лица по мужскому типу. Также повышается хрупкость костей и со временем возрастают показатели артериального давления. Изредка могут наблюдаться расстройства ЖКТ, схваткообразные боли в животе или диарея. Могут развиваться карциноидные пороки сердца, возникать приливы. Не исключены и отдаленные метастазы в печени.

Диагностика

При возникновении подозрение на развитие онкологического процесса в легких человека подвергают тщательному обследованию посредством лабораторных и инструментальных методик. Начинают диагностику, как правило, с исследования крови и мочи, а затем, внимательно обследуют органы дыхания. Чаще всего карцинод легкого выявляется во время флюорографии.

Но чтобы полученная информация была более полной, пациенту назначают КТ. Этот диагностический метод предельно ясно обрисовывает патологические метаморфозы тканей легких, предоставляя их изображение в нескольких проекциях. Кроме того нередко обследуется еще и лимфатическая система организма, а также опорно-двигательный аппарат.

При обнаружении опухоли проводят бронхоскопию – забор биоматериала на гистологическое исследование. В этом случае полученный образец тканей пристально изучают под микроскопом, чтобы определить характер опухоли – доброкачественный или злокачественный. Но для постановки точного диагноза не менее важно выявить наличие гормонов и биоактивных элементов, синтезируемых раковыми клетками.

Чтобы добиться этого, в тело обследуемого человека вводят небольшое количество гистаминоподобных средств. Если после этого у пациента наблюдается вегетативная реакция (приливы к шее и голове, аритмия, колики в животе), то это указывает на функционирующий карциноид.

В дополнение к вышеупомянутым диагностическим методам могут применяться:

  • МРТ (для получения более точного изображения органа),
  • сцинтиграфия (ввод радиоактивных изотопов для получения двухмерной картинки органа),
  • позитронно-эмиссионная томография (радионуклидное обследование органов).

Лечение

Основа терапии карциноида – лечение первичной опухоли. Она определяется во время диагностики. Также выявляют ее характер, стадию, размеры и расположение. Далее, определяются способы лечения патологии:

  • операция,
  • лучевая и химиотерапия,
  • консервативное лечение препаратами.

Медикаментозная терапия

Консервативная терапия лекарственными средствами базируется в первую очередь на интерферонах и соматостатине (Роферон-А, Реаферон, Тамоксифен). Эти медикаменты уменьшают количество синтезируемых раковой опухолью гормонов и противодействуют росту образования и его метастазов. К тому же медицина не стоит на месте, и сейчас активно применяют новые подходы в лечении данной патологии. Среди них таргетные препараты направленного действия, в частности, ингибитора ангиогенеза, препятствующие росту сосудов новообразования.

Вдобавок терапия карциноида подразумевает и смягчение симптоматики болезни. Так, чтобы снизить интенсивность неприятных ощущений во время приливов больным прописывают Феноламин и Фенотиазины. Если приливы особо сильны, то назначается Преднизолон. Побороть возможную диарею помогает Кодеин или Ципрогептадин, а снижение артериального давления обеспечивают гипотензивные средства.

Хирургическое вмешательство

Это основная терапевтическая мера, применяемая к пациентам с таким диагнозом. При операции больному проводят анатомическую резекцию – удаление сегмента или доли легкого. Как правило, паренхиму оставляют нетронутой. При этом иссечение неоплазм может быть:

Опухоль в основном удаляют радикальным методом с окружающими тканями и лимфоузлами. В обстоятельствах, когда образование затронуло еще и бронх, то проводят удаление поврежденной части дерева, и накладыват специальные швы для выравнивания хрящевой ткани. После столь радикальных видов вмешательства рецидивы – редкость. Паллиативную операцию проводят уже при метастазах опухоли. В этом случае устраняются крупные очаги карциноида для понижения эндокринной активности опухоли и устранения симптоматики.

Химиотерапия

В дополнение к оперативному и медикаментозному лечению может применяться химиотерапия и лучевое облучение. Зачастую к этим методам прибегают при обнаружении метастазов после иссечения карцином и при наличии функциональных нарушений печени, сердца либо при повышенной концентрации 5-ОИУК в урине. Чтобы избежать карциноидного криза терапию начинают с незначительных доз. Как правило, у подобных методов весьма низкая эффективность. Только у 30% больных наблюдается улучшение и наступает полугодовалая ремиссия.

Прогноз

Как уже упоминалось, в большинстве случаев такая патология не считается особо опасной и прогноз довольно благоприятный. Так, при типичной форме карциноида, после радикального иссечения опухоли и если не наблюдается метастазирование, наступает полное выздоровление. Продолжительность жизни превышает 15 лет практически у 95% больных.

В случае атипичной формы заболевания дела обстоят хуже. Пятилетний рубеж выживаемости преодолевает всего половина пациентов, а более 10 лет проживает всего 30% больных. К тому же если атипичной форме сопутствует метастазирование лимфатических узлов, то пятилетняя выживаемость наблюдается лишь в 20% случаев. Вот почему при обнаружении атипичного карциноида лечение, предусматривающее сохранение пораженного органа, абсолютно нецелесообразно.

Профилактика

К сожалению, в отношении карциноида легкого, как и в случае с иными онкологическими заболеваниями, специфических профилактических мер попросту не существует. Однако есть общие рекомендации, которые все же помогают снизить риск возникновения онкологии. Как правило, к подобным мерам относят отказ от вредных привычек (злоупотребление алкоголем, наркотиками, никотином, систематическое переедание), здоровый образ жизни, регулярные физнагрузки и правильное питание, а также избегание воздействия онкогенных веществ. Лишь в таком случае можно надеяться, что подобная проблема будет лишь умозрительной.

Медицина мира

ЧЕКИНИ АНТОНИО КОНСТАНТИНОВИЧ

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ (КАРЦИНОИДЫ)

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.12 — онкология

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор — академик РАН и РАМН, проф. Михаил Иванович Давыдов)

доктор медицинских наук, профессор Борис Евсеевич Полоцкий доктор биологических наук, профессор Елена Александровна Смирнова Официальные оппоненты:

Петерсон Сергей Борисович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова.

Абросимов Александр Юрьевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий клинико-морфологическим отделом ФГБУ «Медицинский ра-диологичекий научный центр» Минздравсоцразвития России.

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования — Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится 2012 г., в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д 001.017.02 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24). Автореферат разослан «^С^ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

димир медицинских наук, а.,

профессор АндРеевич Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Карциноидные опухоли легкого

Карциноид легкого составляет 25% от всех нейроэндокринных опухолей (НЭО) человека, однако в последнее время отмечен рост заболеваемости. Выделяют «нефункционирующие» и «функционирующие» опухоли, продуцирующие один или несколько гормонов, что определяет соответствующую клиническую картину. Наиболее частым и ярким примером гормональной активности, является адренокортикотропный эктопирован-ный синдром (АКТГ ЭС), встречающийся приблизительно в 2% наблюдений.

Пациенты с этим синдромом составляют отдельную, малоизученную группу, практически не описанную в литературе. Так же остаются недостаточно освещенными вопросы дифференциальной диагностики, подходов к лечению, особенности подготовки пациентов с АКТГ ЭС к операции и их ведения в послеоперационном периоде.

Оценка степени злокачественности НЭО легкого и тимуса представляет трудности для патологов, т.к. для них не всегда пригодны обычно применяемые в онкоморфологии критерии: митотический индекс, ядерный и клеточный полиморфизм, увеличение размеров ядрышек, инфильтратив-ный рост и инвазия сосудов. Одним из ключевых диагностических критериев, определяющих прогноз заболевания и выбор тактики лечения, считается индекс Кл-67. Высокий уровень индекса ассоциируется с ухудшением прогноза. Однако встречается и обратное когда при низком или нулевом показателе индекса опухоль отличается высокозлокачественным потенциалом, что приводит к быстрой манифестации заболевания.

В последние годы неоднократно пересматривались критерии морфологической диагностики НЭО, менялась терминология, появлялись новые факторы прогноза. Однако, несмотря на активное изучение карциноидов легкого, ни одна из классификаций, на сегодняшний день, не может счи-

таться универсальной. В связи с этим становится актуальной разработка новых прогностических факторов течения и исхода заболевания, а так же новых подходов к диагностике и лечению пациентов с НЭО легкого, в том числе сопровождающихся АКТГ-эктопированным синдромом.

Есть основания полагать, что невыясненные. вопросы, касающиеся диагностики и прогнозирования НЭО легкого, могут быть решены при использовании новых морфологических критериев, что определяет важность и актуальность данной темы для онкологии в целом.

Нейроэндокринные опухоли тимуса Наибольшее количество НЭО средостения развиваются из тимуса. Проблема их лечения является одной из сложных и малоизученных. Вместе с тем, частота этой патологии составляет 2-5 человек на 100 тыс., причем в 90% наблюдений заболевание встречается у молодых мужчин. У 2530% больных наблюдаются АКТГ-эктопированный синдром. В литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные вопросам клинической симптоматологии, хирургического лечения и изучения отдаленных результатов НЭО тимуса, основанные на небольшом количестве клинических наблюдений, в связи с чем ряд важных аспектов этой проблемы не получил должного освещения.

Важную роль играет улучшение морфологической диагностики, так как в этот раздел остается малоизученным. Большое количество опухолей данной локализации имеют различный гистогенез и степень дифференци-ровки. Классификация и разработка критериев прогнозирования течения и исхода заболевания являются чрезвычайно актуальными.

Точная гистогенетическая диагностика нейроэндокринных опухолей тимуса и определение степени их злокачественности возможны с помощью электронной микроскопии и иммуногистохимии. Есть основание предполагать, что уровень дифференцировки опухолевых клеток, их функциональная активность влияют на скорость и характер роста опухоли, определяют способность к метастазированию и рецидивировалию.

Хирургическое лечение пациентов с НЭО тимуса, прежде всего, это касается вопросов: доступа, объема операции и лимфодиссекции в частности, остаются также недостаточно изученными, что определяет большое количество рецидивов болезни. Прогнозирование отдаленных результатов составляет трудности.

В связи с частым развитием (25-30%) АКТГ-ЭС при НЭО тимуса значительную актуальность приобретают дифференциальная диагностика, лечение, особенности подготовки пациентов к операции и их ведение в послеоперационном периоде. Цель исследования

Оптимизация диагностики, лечебной тактики и прогнозирования результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легких и тимуса. Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения карциноида легкого и НЭО тимуса.

2. Определить оптимальный хирургический доступ и объем операции при НЭО тимуса.

3. Определить наиболее актуальные проблемы диагностики и разработать подходы к лечению пациентов с АКТГ.

4. Оценить пролиферативную активность опухоли (скорость роста) и прогноз заболевания на основании изучения экспрессии ядрышко-вых и мембранно-ассоциированных белков — нуклеолина и нук-леофазмина в карциноидных опухолях легкого и НЭО тимуса.

5. Провести анализ отдаленных результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легкого и тимуса. Выделить наиболее значимые морфологические, ультраструктурные, гистохимические и иммуно-гистохимические факторы, влияющие на прогноз заболевания.

Материалы и методы

В исследовании использованы сведения о 112 пациентах с карцинои-дом легкого и 17 пациентах с НЭО тимуса, из общей группы у 12 опухоль

сопровождалась АКТГ ЭС. Все пациенты были оперированы в отделении торакальной онкологии торакоабдоминального отдела НИИ КО РОНЦ РАМН в период с 1997 по 2011 годы. В анализ включены непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения. Научная новизна и практическая значимость

Оптимизирован хирургический доступ и объем хирургического вмешательства при НЭО тимуса.

Разработана диагностическая и лечебная тактика у пациентов с кар-циноидными опухолями легкого и НЭО тимуса, протекающих с АКТГ-ЭС.

Выделены наиболее значимые клинические проявления и лабораторные показатели у пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом, разработана тактика их лечения.

Проведенное исследование представляет интерес для практической онкологии, так как в работе предложены рекомендации по значимости инструментальных и лабораторных методов диагностики.

Впервые в России на основании оценки важных прогностических маркеров пролиферативной активности — количества пролиферирующих клеток и скорости клеточной пролиферации (продолжительность митоти-ческого цикла) разработан дифференциально-диагностический алгоритм определения потенциала злокачественности карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса с учетом гистологических, ультраструктурных, имму-ногистохимических и гистохимических методов исследования.

Изучены биологические особенности опухолевых клеток, обозначены достоверно значимые морфологические факторы прогноза, позволяющие выделить группу больных с высокой степенью риска прогрессирова-ния болезни после радикального хирургического лечения.

Результаты исследования позволят выбрать оптимальную тактику лечения и динамического наблюдения пациентов, с целью улучшения отдаленных результатов, в каждом конкретном наблюдении карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса.

Материалы диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на заседании Московского онкологического общества № 574, 27 января 2011 г. Апробация работы состоялась 10 апреля 2012 года на совместной научной конференции хирургического торакального отделения, хирургического абдоминального отделения, отделения патологической анатомии опухолей человека, отделения эндоскопического, отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения рентгендиагностиче-ских методов исследования, отделения химиотерапии, отделения цитологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 25 рисунками. Указатель литературы содержит 12 отечественных и 155 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Из 112 пациентов типичный карциноид легкого отмечен у 63,3%, а атипичный у 36,7% (р ПМ1 IV ст. Печень Пневмонэктомия и гемигепатэктомия

П. 69 лет Атипичный карциноид Т2ШМ1 IV ст. Печень Лобэктомия и гемигепатэктомия

С. 31 год Атипичный карциноид ТШ2М1 IV ст. Яичники Лобэктомия и ова-риоэктомия

III. Третья группа представлена 14 пациентами с клинически установленной стадией (сТШОМО, I стадия) которым были выполнены атипичные резекции легкого без систематической медиастинальной лим-фодиссекции. У всех был установлен диагноз типичный карциноид.

Рис. 1. Распределение больных I и II групп по значению символа N

рТЫМ стадии НЭО легкого у пациентов группы № I и II

Стадия Типичный карциноид Атипичный карциноид

I 44 (77,1%) 20 (57,2%)

В большинстве наблюдений при типичном и атипичном карциноиде установлена I стадия — 77,1% и 57,2% соответственно (р=0,05).

Отдаленные результаты хирургического лечения изучены у 84 больных. Из анализа исключены пациенты, умершие в послеоперационном периоде (2), а так же больные оперированные менее года назад. Процент прослеживаемости составил 80,7%.

5-летняя выживаемость при типичном карциноиде легкого составила 93,1%.

5-летняя выживаемость при атипичном карциноиде легкого составила 88,5%. Оценить 10-ти летнюю выживаемость пациентов с типичным и атипичным карциноидом не представляется возможным в связи с низкой прослеживаемостью в данной группе.

Одним из главных факторов прогноза после хирургического лечения является гистологический вариант опухоли и метастатическое поражение лимфоузлов.

Выживаемость в I группе

5-летняя выживаемость при типичном карциноиде легкого составила

5-летняя выживаемость при атипичном карциноиде легкого составила 89,0%

Выживаемость, во II группе

Одна пациентка погибла спустя 2 года после хирургического лечения. Наблюдалось непрерывное прогрессирование заболевания, были проведены множественные курсы полихимиотерапии и лучевой терапии.

Двое пациентов живы без признаков прогрессирования: один -11 лет, второй -15 месяцев. Выживаемость в III группе

5-летняя выживаемость составила 100%.

Нейроэндокринные опухоли тимуса

Из 17 пациентов с НЭО тимуса высокодифференцированный вариант (в!) встречался только в 17,6%, умеренно дифференцированный (02) в 52,9%, низкодифференцированные ( гипернатриемия, гипо-калиемия, метаболический алкалоз, избыток внесосудистой жидкости.

• Мышечная дистрофия —» резкое снижение мышечного тонуса и мышечной силы у этой категории больных является основной причиной развития в раннем послеоперационном периоде дыхательной недостаточности внелегочного генеза.

• Гипергликемия —» риск возникновения инфекционных осложнений

Длительное воздействие высокого уровня АКТГ на адренорецепторы в послеоперационном периоде проявляется в отсутствии чувствительности коры надпочечников к физиологическим концентрациям гормона, что проявляется в виде вторичной надпочечниковой недостаточности, которая развилась в (75%) наблюдений и приводила к развитию таких осложнений как: сердечно-сосудистая недостаточность (58,3%), генерализованная мио-патия (58,3%), потребовавшая длительной ИВЛ.

Одним из первых и грозных клинических симптомов развития надпочечниковой недостаточности является нарастающая мышечная слабость, перерастающая в генерализованную миопатию, атонию дыхательной мускулатуры и как следствие развитие дыхательной недостаточности.

Во избежание гормонального «провала», после удаления опухоли, начиная непосредственно с периоперационного периода должна проводиться заместительная гормональная терапия.

Для оценки адекватности проводимой терапии следует в первую очередь ориентироваться на клинические проявления, поскольку в случаях предшествующего гиперкортицизма, развитие вторичной надпочечниковой недостаточности происходит при «нормальных» лабораторных показателях. Тактика заместительной терапии должна базироваться на следующих положениях:

• использование внутривенных форм препаратов с глюкокортикоид-ной и минералокортикоидной активностью

• расчет кратности введений и дозировок с учетом фармакокинетиче-ских и фармакодинамических свойств препаратов

• приоритет клинической диагностики над лабораторными данными уровня гормонов (кортизол, АКТГ)

• увеличение дозировок на фоне предшествующего гиперкотицизма Препаратом выбора для заместительной терапии кортикостероидами следует считать гидрокортизона гемисукцинат (солу кортеф, кортоп, флебо-кортид,), вводимый внутривенно или внутримышечно.

Морфологические особенности нейроэндокрннных опухолей легкого Электронно микроскопическое исследование

Материалом для электронно-микроскопического исследования послужило 57 карциноидов легкого и тимуса (34 типичных и 23 атипичных).

Ультраструктурные признаки типичного карцинонда:

• Округлые клетки и ядра

• Диффузный хроматин ядер

• Светлый цитоплазматический матрикс Ультраструктурные признаки атипичного карциноида:

• Овальные клетки и ядра с инвагинациями

• Конденсированный хроматин ядер

• Темный цитоплазматический матрикс

Описанные ультраструктурные особенности, наряду с данными макро и микроскопических исследовании позволяют с определенной долей вероятности судить о степени злокачественного потенциала НЭО.

Важное значение, в оценке пролиферативной активности имеет скорость прохождения клетками митотического цикла. Главными регуляторами скорости прохождения клетками фаз клеточного цикла являются арги-рофильные белки областей ядрышковых организаторов (А§-ОЯОР-белки) В23 нуклеофозмин (В23 НФ) и С23 нуклеолин (С23/НЛ).

Задачей настоящей работы явилось изучение влияния на пролифера-тивную активность в целом количества пролиферирующих клеток (индекса К1-67) и скорости прохождения клетками митотического цикла (экспрессия аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов -В23/НФ и С23/НЛ).

Материалом для работы послужили 18 карциноидов легкого, из них 13 типичных и 5 атипичных. Разграничение карциноидных опухолей на

типичные и атипичные проводили в соответствии с требованиями классификации ВОЗ (2004). Было выполнено иммуногистохимическое исследование экспрессии антигена Кь67, аргирофильные белки областей ядрыш-ковых организаторов В23/НФ и С23/НЛ определяли гистохимическим методом с применением нитрата серебра.

Типичные карциноиды. При гистохимическом исследовании в клетках большинства типичных карциноидов (в 10 из 13 наблюдений) выявлялась низкая или умеренная экспрессия А§-ОЯОР-белков. Количество гранул серебра на ядро клетки в среднем составляло 2,8±0,31 гранулы.