Сверхмалые дозы антител к белку S100 в терапии вегетативных расстройств и тревоги у больных с органическими и функциональными заболеваниями ЦНС

Примерно треть больных с вегетативными и тревожными нарушениями обращаются за помощью к терапевтам. Диагностика подобных состояний не вызывает трудностей в отличие от подбора терапии. Видение современными клиницистами проблемы лечения вегетативных расстройств с тревожными проявлениями основывается на комплексном подходе. С одной стороны, приоритетно использовать вегетокорректоры, но остается необходимость восстановления эмоционального состояния больных. Препараты, сочетающие в себе вегетотропный и противотревожный эффекты, часто имеют противопоказания к применению и побочные действия в виде миорелаксирующего, сомногенного эффектов. Поэтому появление нового анксиолитического препарата «Тенотен», лишенного побочных действий, является важным событием. В состав Тенотена входят сверхмалые дозы антител к мозгоспецифическому белку S100, который экспрессируется и секретируется клетками микроглии и астроцитами. Разнообразные фармакологические эффекты Тенотена включают стресс-протекторную функцию, регуляцию энергетического метаболизма нейронов, пролиферацию и дифференцировку клеток головного мозга. Экспериментально установлено, что сверхмалые дозы антител (СМД) к белку S100 обладают достаточно широким спектром психотропной, нейротропной и вегетомодулирующей активности. При этом анксиолитическое действие реализуется через ГАМК-ергический механизм (гамма-аминомасляной кислоты), т. е. Тенотен оказывает ГАМК-миметическое действие. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности препарата «Тенотен» в терапии психопатологической и вегетативной симптоматики и оценка его профиля безопасности.

В исследовании участвовали 40 больных, принимавших Тенотен: из них с функциональными расстройствами ЦНС (синдром вегетативной дисфункции с психовегетативными пароксизмами, головными болями напряжения (ГБН) и тревожно-депрессивным синдромом) — 16 больных; с органическими заболеваниями ЦНС в виде дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) 1–2 ст. в сочетании с тревожно-депрессивным синдромом — 24 больных. Мужчин 15, женщин 25. Возраст 30–60 лет.

Контрольная группа 20 больных, из них 10 — с диагнозом ДЭП, 10 — с диагнозом ГБН в возрасте от 30 до 60 лет.

Обследование больных неврологическими и психологическими методами проводилось до и после лечения.

Все пациенты принимали препарат «Тенотен» по схеме 2 таблетки 3 раза в день на фоне базовой медикаментозной терапии (Кавинтон, Гипотиазид, Энап, Нейромультивит) и физиотерапия (иглорефлексотерапия (ИРТ), гипербарическая оксигенация (ГБО)). Курс лечения составил 4 недели.

Результаты исследования

У пациентов с головной болью напряжения определялся мышечно-тонический синдром на шейном уровне. В неврологическом статусе у пациентов с ДЭП выявлялись органическая микросимптоматика, легкий и умеренный вестибулярно-атактический синдром. При поступлении все пациенты предъявляли жалобы на головные боли (75% пациентов), головокружение (50% пациентов), шаткость, неустойчивость походки (25% пациентов), утомляемость (60% пациентов), беспокойство, тревожность (100% пациентов), плохое настроение (100% пациентов), боли в разных частях тела (75% пациентов), нарушения сна (85% пациентов), дневная сонливость (50% пациентов).

На фоне проведенного лечения препаратом «Тенотен» отмечена отчетливая редукция неврологической симптоматики и уменьшение жалоб на свое состояние — уменьшение тревожности, исчезновение головных болей, улучшение сна и общего самочувствия. У пациентов контрольной группы отмечалась менее выраженная положительная динамика.

Шкала тревоги Спилбергера–Ханина предусматривает оценку реактивной и личностной тревоги. Реактивная тревога — это состояние, возникающее в ответ на действие или событие, она не устойчива во времени и взаимосвязана с ситуацией. Во втором случае тревога как черта, свойство личности характеризуется относительно устойчивой склонностью человека воспринимать угрозу своему «я» в различных ситуациях и реагировать на них усилением состояния тревоги.

До лечения степень реактивной тревоги была высокой у всех пациентов (57,8±10,5 балла), степень личностной тревоги у 19 пациентов — средней (38,6±4,5 балла), у 21 — высокой (51,6±6,4 балла).

После курса комплексной терапии с использованием Тенотена выявлено достоверное (р 0,05), в то время как этот показатель в контрольной группе снижался только у 16 пациентов в клинопробе (р>0,05) и у 10 пациентов в ортопробе (р>0,01).

В то же время наблюдалось включение в регуляцию барорецепторного контура (LF). В основной группе показатели LF повышались: у 19 пациентов в клинопробе (р 0,05). В то время как в контрольной группе у 14 пациентов не отмечалось снижение LF в клинопробе (р>0,05), а у 12 пациентов в ортопробе наблюдался рост LF (р>0,05).

Положительная динамика наблюдалась и в парасимпатическом контуре (HF). В основной группе у 22 пациентов повысился уровень HF в клинопробе (р 0,05). В контрольной группе у 22 пациентов отмечалось менее значимое повышение HF в клинопробе (р Купить номер с этой статьей в pdf

Анализ крови на онкомаркер S-100 меланомы кожи

Материалы публикуются для ознакомления, и не являются предписанием к лечению! Рекомендуем обратиться к врачу-гематологу в вашем лечебном учреждении!

Соавторы: Марковец Наталья Викторовна, врач-гематолог

Онкомаркер S-100 определяют при состояниях, связанных с травматическими повреждениями мозга, болезнью Альцгеймера, субарахноидальным кровотечением, инсультом и иными неврологическими расстройствами. Уровень белка S-100 указывает на злокачественную меланому кожи, другие неопластические заболевания и воспаления.

Содержание:

Специфический белок астроцитарной глии S-100 способен связывать кальций и имеет молекулярную массу 21 000 Да. Он полностью растворяется в сульфате аммония. Белок составляют две субъединицы — а и р. Высокие концентрации S-100 (Pβ) содержат глиальные и шванновские клетки (леммоциты), S-100 (оф) — глиальные клетки, S-100 (аа) — поперечнополосатые мышцы, почки и печень.

Почки метаболизируют белок s100 — онкомаркер. Его биологическая полужизнь длится 2 часа. Астроглиальных клеток больше всего содержится в тканях мозга. Их трехмерная сеть составляет опорный каркас для нейтронов. Для диагностирования поражения тканей мозга определяют формы белка: онкомаркер S-100 (рр) и онкомаркер С 100 (оф).

Их используют как маркеры повреждений мозговых тканей в связи с нарушением кровообращения в мозг. При кровоизлияниях в мозг наивысшая концентрация в сыворотке крови и СМЖ S-100 определяется в течение первых суток. При ишемическом инсульте — на третьи сутки.

Так выглядит белок S-100

Концентрация белка S-100 зависит от объема поражения мозга и тяжести неврологического нарушения.

Что показывает анализ на белок S-100?

S100 как онкомаркер на меланому расшифровывает показатели эффективности лечения онконовообразований, метастазирований и предугадывает рецидивирование задолго до его проявления.

В комплексном обследовании при потенциальном повреждении мозга, включая травмирование и инсульт, тест может прогнозировать общее состояние и неврологические последствия.

Для диагностирования некоторых других видов рака используют онкомаркер РЭА, о нормах которого для мужчин и женщин приведена информация на нашем сайте.

Норма онкомаркера S-100:

  • 0,105-0,2 мкг/л и менее — в сыворотке крови;

Онкомаркер белок S100 – расшифровка анализов на Онкофоруме

Белок S100 был открыт Б.Муром ещё в 1965 году, однако по сей день ведутся исследования и клинические разработки, посвящённые изменениям уровня белка при повреждении мозговой ткани и диагностировании меланомы.

Белок S100 выполняет множество функций, как внутриклеточных, так и внеклеточных: передача нервных импульсов, регуляция синаптической деятельности, иммунная функция центральной нервной системы. Основной источник производства данного белка - астроциты, поэтому основная сфера применения исследования - повреждения мозговой ткани (астроглии). Астроглия является каркасом для нейроцитов и представляет собой значительную часть мозговой ткани. Уровень белка S100 может повышаться и при развитии злокачественных новообразований, различные виды рака вызывают полиморфные изменения уровня белка S100 (онкомаркер).

Белок S100 – онкомаркер меланомы, других злокачественных новообразований, маркер воспалительных заболеваний, травматических повреждений мозга, субарахноидальных кровоизлияний, инсультов и другой патологии ЦНС. Для диагностики меланомы используют димеры S100 (ββ+αβ), о повреждении головного мозга говорит повышение уровня димера S100 (ββ), повышение белка S100 (αα) говорит о повреждении поперечнополосатой мускулатуры, почек, печени.

В клинической практике используется не только белок S100, антитела к нему также имеют большое значение в регуляции активности данного белка. Антитела, связываясь с белком S100, подавляют индукцию длительной потенциации в нейроцитах, благодаря чему антитела к белку можно использовать в лечении алкоголизма и абстинентного синдрома.

В клинической практике используют фракции S100A1B и S100BB, которые вырабатываются астроцитами, клетками меланомы и в небольшом количестве другими тканями. Белок S100 не используется для первичной диагностики злокачественной меланомы, а только для определения стадии процесса, распространённости, наличия и количества метастазов. Кроме того, динамическое исследование уровня белка S100 помогает оценить эффективность лечения и степень регресса меланомы.

Показания к проведению анализа на белок S100

Оценка уровня белка S100 используется при лечении злокачественной меланомы: сравнение первичных результатов анализа с последующими, сделанными на фоне терапии меланомы, позволяет оценить степень регресса опухоли, спрогнозировать наличие и количество метастазов, своевременно обнаружить рецидив меланомы. Если повышенный уровень белка S100 выявлен впервые, рекомендуется провести исследование повторно в двух разных лабораториях для исключения ложноположительного результата.

Кроме того, анализ на белок S100, антитела к нему проводится при повреждениях центральной нервной системы различного генеза: указанные показатели начинают расти уже в первые несколько суток после инсульта, кровоизлияния, черепно-мозговой травмы, а их уровень соответствует степени повреждения мозговой ткани. Именно поэтому белок S100 широко используется для оценки повреждения мозга и составления прогноза выздоровления и дальнейшей жизни.

Расшифровка результатов

Нормальный показатель уровня белка S100 в крови для взрослых (старше 14 лет), не страдающих никакой патологией, составляет менее 0,105 мкг/л, в спинномозговой жидкости – менее 5 мкг/л. Превышение этого показателя может говорить о наличии злокачественной меланомы (однако только по результатам анализа на белок S100 онкомаркер данный диагноз не ставят); метаболических заболеваний и травм центральной нервной системы; внутричерепных кровоизлияний различного генеза (САК, инсульт); болезни Альцгеймера; СКВ; энцефалопатии на фоне поражения печени; обострения биполярных расстройств; о степени поражения головного мозга после реанимационных мероприятий на фоне остановки сердца.

При оценке эффективности лечения меланомы следует учитывать, что превышение пороговых уровней белка S100 на 4,9% возможно и у здоровых людей (например, после тяжёлой физической нагрузки, с возрастом его уровень также повышается). У пациентов с бессимптомной меланомой это превышение составляет в среднем 5,5%; при регионарном метастазировании 12%; отдалённые метастазы вызывают превышение показателя на 43-47%.

Повышение уровня белка S100 при поражении нервной системы имеет высокую корреляцию с тяжестью повреждений. Обычно уровень S100 в крови выше 0,3 мкг/л указывает на неблагоприятный исход заболевания. Нормальные показатели белка S100 в сочетании с отсутствием патологии ЦНС на томографии позволяют со 100% уверенностью говорить об отсутствии повреждения головного мозга. Повышение же показателя совместно с получением данных за патологию головного мозга по томографии даёт возможность заподозрить повреждение нервной ткани, хотя анализ и обладает низкой специфичностью – значительное превышение пороговых уровней S100 может отмечаться у 30-50% пациентов без выраженных клинических проявлений, имеющих хороший прогноз. При субарахноидальных кровоизлияниях уровень S100 значительно повышается в ликворе и остаётся в пределах нормы в крови.

Превышение показателя белка S100 в крови более 1,5 мкг/л после асистолии и проведенных реанимационных мероприятий является крайне неблагоприятным прогностическим признаком.

Анализ на белок S100 онкомаркер

Проводится иммунохимический анализ с электрохемилюминесцентной детекцией. Для анализа используется сыворотка крови либо спинномозговая жидкость.

Подготовка к сдаче онкомаркера

Анализ на белок S100, антитела к нему не требует особой подготовки. Для получения правильных результатов не рекомендуется употреблять пищу за 4 часа до сдачи крови (оптимально сдавать кровь утром натощак, до 12:00). Перед проведением анализа запрещаются тяжёлые физические нагрузки, так как они могут привести к повышению уровня белка S100.

Где можно сделать анализ на белок S100

Сдать анализ крови на белок S100, антитела к нему можно в независимых лабораториях, осуществляющих анализы на специфические белки, онкопанель. Приблизительная стоимость анализа 2100-2400 рублей. Средний срок исполнения – 4 рабочих дня.

Что представляет собой онкомаркер S-100

Онкомаркер S-100 – это белок, относящийся к нейроспецифической группе. Данный элемент в большом количестве содержится в клеточных структурах кожи и волокнах нервных сплетений. Диагностическое обследование, при котором определяют концентрацию этого вещества, проводится при различных патологических процессах. Чаще всего белок S-100 указывает на развитие онкологических заболеваний и нарушения центральной нервной системы.

Содержание

Характеристика

Онкомаркеры S-100 представляют собой группу кальций-связывающих белков, вырабатываемых клетками тканевых структур и кожного покрова. Всего насчитывается примерно 25 видов данных соединений, роль которых для человеческого организма имеет большое значение.

В первую очередь они обеспечивают нормальный рост и дифференцировку клеток. Кроме того, белок сокращает миофибрилл и выполняет множество других не менее важных функций.

Также было доказано участие того белка в регуляции клеточного цикла, что подтверждает его участие в процессе формирования опухолевых образований. В нормальном состоянии белок S-100 вырабатывается в каждом человеческом организме.

По теме

В чем разница между гистологией и цитологией

  • Ольга Владимировна Хазова
  • 4 декабря 2019 г.

Однако, если начинает развиваться онкологическая патология, выработка элементов усиливается в несколько раз. Именно по этой причине увеличение концентрации онкомаркера S-100 в составе кровяной жидкости может указывать на злокачественное поражение кожного покрова.

Также большое количество белка нередко означает поражение нервной системы, поскольку даже при неонкологических поражениях спинного и головного мозга уровень белка может значительно увеличиваться.

Какие виды рака выявляет

Чаще всего онкомаркер S-100 показывает развитие такого онкологического заболевания, как меланома кожи. При этом важно понимать, что анализ будет неэффективным на ранних стадиях болезни.

Опасность меланомы заключается в том, что она предрасположена к метастазированию и рецидивам. Чтобы контролировать этот процесс, специалисты часто назначают данное лабораторное исследование.

Кроме того, анализ крови S-100 применяется при онкологических поражениях легких, мочевого пузыря, яичников, головного мозга, а также молочных желез.

Подготовка

Определение онкомаркера меланомы может осуществляться несколькими способами. Это, прежде всего, исследование крови, взятой из вены, анализ мочи, а также изучение состава спинномозговой жидкости.

Первая методика относится к наиболее востребованным и информативным. Расшифровка результата занимает не более одного дня. Однако, при необходимости может назначаться повторная процедура. В этом случае заключение будет готово уже через несколько часов.

Чтобы получить максимально достоверную информацию в ходе лабораторного исследования, пациент должен соблюдать ряд подготовительных рекомендаций.

В первую очередь нужно запомнить, что анализ сдается только в утренние часы на голодный желудок. По этой причине не допускается употребление даже легкого завтрака и чая. Последний прием пищи также должен осуществляться не менее, чем за восемь часов до исследования.

Вечером накануне манипуляции необходимо исключить из употребления жирные и жареные блюда, газированные, тонизирующие и алкогольные напитки. Кроме того, от спиртного желательно отказаться за несколько дней до диагностического мероприятия.

За день, когда будет браться биологическая жидкость, нужно не подвергать организм физическим нагрузкам, а также нервному перенапряжению.

Курение разрешается не позднее, чем за два часа до проведения анализа. От сигарет лучше отказаться как можно раньше.

По теме

BRAF-мутация

  • Ольга Владимировна Хазова
  • 17 октября 2019 г.

Если на эту дату были назначены какие-либо другие процедуры, то их следует проводить только после взятия кровяной жидкости.

Если пациент принимает медикаментозные препараты, то об этом в обязательном порядке нужно сообщить специалисту.

В случае если был выявлен положительный результат, анализ назначают повторно.

Если речь идет о женщине, которая будет сдавать кровь на определение онкомаркера S-100, то здесь также выделяют несколько особых требований. Прежде всего исследование не проводится в период месячных.

Только при выполнении всех рекомендаций анализ покажет максимально достоверные результаты.

Сама процедура состоит из того, что вначале в образец биоматериала вводят меченные ферментом антитела. После этого в него добавляется хемилюминесцентный субстрат. При реакции с ферментом наблюдается определенное свечение.

Именно на основании интенсивности этого показателя устанавливают уровень содержания белка S-100 в составе сывороточной жидкости.

Что может исказить результат

Ложные данные могут быть получены на фоне течения патологических процессов воспалительного характера, при инфекционных поражениях кожных покровов, вне зависимости от их локализации, а также при формировании доброкачественных опухолевых и кистозных образований.

Кроме того, стоит учитывать тот момент, что кровь на выявление онкомаркера меланомы берут в условиях лаборатории. При этом используются реактивы различных стандартов, что также незначительно, но может повлиять на исход полученного результата. Поэтому в большинстве случаев, чтобы получить максимально точный диагноз, анализ проводится несколько раз в различных учреждениях.

Точность исследования

Сразу стоит отметить, что исследование белковых соединений S-100 является вспомогательной процедурой. Только на основании выявления данного онкомаркера нельзя ставить окончательный диагноз. Кроме того, при его обнаружении, что может привести к подозрению на развитие онкологического процесса, диагностическое обследование пациента только начинается.

Положительный результат не является основанием полагать, что имеется злокачественное новообразование.

Расшифровка результатов

При отсутствии каких-либо отклонений в организме концентрация белка S-100 в составе кровяной жидкости не превышает значения 0,105 мкг/л. Исключением являются ситуации, когда полностью не были соблюдены все рекомендации по подготовке к анализу. В этом случае отклонения от нормы будут составлять примерно 4,9 процента.

Если уровень содержания онкомаркера превышает более чем на 5,5 процента, то это может указывать на развитие первой стадии онкологического процесса. При увеличении показателя на 12% речь может идти о распространении метастазов на региональные структуры. Если отмечается отдаленное метастазирование, то отклонение от нормальных значений будет составлять больше 45 процентов.

В случае когда показатель равен 0,3 мкг/л, можно говорить об обширном распространении злокачественного процесса или о выраженном нарушении нервной системы.

Если для исследования использовалась спинномозговая жидкость, то нормальным считается значение 5 мкг/л.

Анализ на онкомаркер S-100 является информативным и востребованным методом диагностического исследования, благодаря которому можно выявить онкозаболевание в начале его появления. Однако нужно помнить, что не всегда высокие показатели указывают на развитие злокачественных процессов.

Белок S100В: нейробиология, значение при неврологической и психиатрической патологии

Траилин А.В., Левада О.А., Запорожская медицинская академия последипломного образования

S100B - кальцийсвязывающий белок, способный образовывать димеры. Он имеет многочисленные внутри- и внеклеточные функции в норме и при патологии. В мозге S100B продуцируется главным образом астроцитами и в зависимости от концентрации оказывает трофическое или токсическое действие на нейроны и глиальные клетки. В статье проанализировано участие белка S100В в патогенезе мозговых поражений. Приведены литературные данные об изменении концентрации S100В в крови и ликворе при различных неврологических и психиатрических заболеваниях.

белок S100В, неврологические и психиатрические болезни, патогенез, диагностика.

S100 был открыт в 1965 году как фракция глиальных белков мозга [85], которые продуцируются главным образом астроцитами. Церебральный S100 представляет собой комбинацию двух тесно связанных белков семейства: S100A1 (S100α) и S100B (S100β) [23]. Начиная с 1981 года [18] белки S100 идентифицировались и в других тканях. К 2004 году было открыто 20 членов семейства S100 - внутриклеточных кальций-сенсорных и кальцийсвязывающих белков с молекулярным весом 10-12 килодальтон [23, 72].

Среди 20 генов, кодирующих синтез белков S100 у человека, 16 находятся в регионе q21 1-й хромосомы. Эти гены обозначаются как S100A (1, 2,. 16). Ген S100B находится в регионе q22 21-й хромосомы [72].

С некоторыми исключениями, белки S100 существуют внутри клетки в виде димеров. Так, в мозге S100A1 и S100B образуют гомодимеры S100A12 и S100B2, а также гетеродимеры S100A1/S100B [51].

Благодаря способности к регуляции активности целого ряда белков, S100A1 и S100B вовлечены в трансдукцию сигналов, контролирующих активность ферментов энергетического обмена в клетках мозга [60], кальциевый гомеостаз [8], клеточный цикл, функции цитоскелета [117], транскрипцию [45], пролиферацию и дифференцировку клеток [72], их подвижность, секреторные процессы [72], структурную организацию биомембран [23].

Однако наиболее необычной характеристикой некоторых членов семейства S100 является их способность секретироваться внеклеточно. S100-белки во внеклеточном секторе проявляют свойства цитокинов и взаимодействуют с RAGE-рецепторами [6], которые экспрессируются в нервной системе нейронами, микроглией, астроцитами, клетками сосудистой стенки [70].

Многочисленные находки последнего десятилетия позволили доказать, что глиальные клетки не только обеспечивают структурную поддержку и трофику нейронов, но и интенсивно взаимодействуют с ними. Благодаря наличию ионных каналов, а также рецепторов к нейротрансмиттерам и другим сигнальным молекулам в их дистальных отростках, астроциты способны регистрировать изменение активности нейронов [5] и отвечать на это повышением концентрации кальция в цитозоле [125] с генерацией кальциевых волн [79]. Далее кальциевый сигнал реализуется (возможно, при непосредственном участии S100) в модуляцию экспрессии ряда генов, изменение морфологии астроцитов и секрецию ими ряда нейроактивных молекул, таких как глутамат, D-серин, ATФ, таурин, нейротрофины и цитокины [111, 120].

Астроциты выполняют широкий спектр адаптивных функций, включая обратный захват нейротрансмиттеров [22], помощь при восстановлении повреждений [109], регулируют синаптическую плотность [132]. Эти находки свидетельствуют, что глия-нейрональная реципрокная сигнализация, функциональная и структурная пластичность играют фундаментальную роль в работе нейрональных сетей и процессах передачи/обработки информации в нервной системе в процессе ее формирования, функционирования и репарации.

Одним из медиаторов в глия-нейрональных и глия-глиальных взаимоотношениях является секретируемый глиальными клетками S100B [2, 89].

Как и у большинства биологически активных молекул, эффекты внеклеточного S100B дозозависимы. В наномолярных концентрациях S100B оказывает аутокринное воздействие на астроциты, стимулируя их пролиферацию in vitro [112], а димер S100B2 [56] модулирует долговременную синаптическую пластичность [89], оказывает трофическое влияние как на развивающиеся [17, 56, 101, 122, 128], так и на регенерирующие нейроны [9, 16].

В микромолярных концентрациях внеклеточный S100B в форме гомо- и гетеродимера может иметь эффекты нейротоксина для нейронов и глии, индуцируя как апоптоз, так и некроз клеток [2, 47, 58]. В основе последнего эффекта лежит способность S100B и самостоятельно индуцировать провоспалительные цитокины, ферменты оксидативного стресса, в частности iNOS [47], и усиливать другие сигналы, направленные на нейроны и глиальные клетки [48].

Так, S100B способен усиливать экспрессию интерлейкина-1 (IL-1) и интерлейкина-6 (IL-6) [64, 69] в микроглии и нейронах, что может приводить к патологическим изменениям свойств нейронов, в частности к гиперфосфорилированию tau-протеина [65], снижению уровня некоторых синаптических белков [65] и увеличению синтеза и активности ацетилхолинэстеразы [66]. S100B также увеличивает экспрессию предшественника β-амилоидного пептида (APP) и его мРНК в культурах нейронов [7] и усиливает активацию астроцитов, вызванную β-амилоидным пептидом [47]. В свою очередь, и IL-1, и β-амилоид индуцируют экспрессию S100B [69, 95], замыкая таким образом порочный круг потенцирования нейротоксичных эффектов S100B.

Индуцированные S100B усиление экспрессии APP и активация iNOS могут способствовать генерализации воспалительной активации и нейродегенерации, поскольку β-амилоидный пептид может секретироваться [7], а монооксид азота (NO) - диффундировать [47]. NO, в свою очередь, может запускать синтез и высвобождение других нейротоксичных молекул из астроцитов, например IL-8 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) [47].

Ценные данные о роли S100 в функционировании центральной нервной системы (ЦНС) в норме и при патологии получены в экспериментах на животных in vivo. Так, было установлено, что S100B играет критическую роль в синаптогенезе, поскольку его аппликация на гиппокампальные нейроны мышей индуцирует образование синапсов [88], а введение антисыворотки к S100B в желудочки мозга крысам приводит к достоверному уменьшению плотности синапсов в молекулярном слое зубчатой извилины [129].

Процесс обучения (выработка пищевого рефлекса) сопровождается повышением содержания S100 в мозге крыс [40]. Введение S100B в гиппокамп крыс облегчает формирование долговременной памяти [78], а введение антисыворотки к S100 интрацистернально или в гиппокамп ингибирует LTP и ведет к утрате выработанных навыков [40].

Значительную роль в понимании механизмов участия белков S100 в патогенезе заболеваний человека сыграло создание линий мышей с наследуемыми дефектами генов S100. У S100B нокаут мышей отмечено снижение способности астроцитов регулировать кальциевый гомеостаз [135], что может быть причиной эпилепсии у этих животных [25]. В то же время глиальным клеткам таких мышей свойственна повышенная пластичность, которая ассоциируется с усилением процессов пространственной памяти и памяти на негативные эмоциональные стимулы (страх) [89].

Трансгенные мыши с гиперпродукцией S100B [28] имеют спектр дефектов, характеризующих дисфункцию гиппокампа (деменцияподобные и поведенческие): нарушения кратковременной памяти, частичное нарушение способности решать пространственные задачи [31], нарушения пространственной и непространственной памяти [128, 131], специфическую гиперактивность, нарушение адаптации к новой обстановке, усиление исследовательской активности и редукцию тревоги [32, 128, 131] в ряде поведенческих тестов.

Гиперпродукция S100B у трансгенных мышей сочетается с повышенной скоростью созревания дендритов и их высокой плотностью в гиппокампе [128], пролиферацией нейритов, астроцитозом [101], изменением синаптической пластичности в гиппокампе (снижение посттетанической потенциации) [11, 31, 131].

Данные, касающиеся S100B в стареющем мозге, противоречивы [68, 115]. Старение ассоциируется с увеличением экспрессии S100B и его мРНК у крыс [68] и в мозге неврологически здоровых лиц [115]. Однако по данным других исследований, содержание S100B и его мРНК, а также плотность S100B-позитивных астроцитов в гиппокампе мышей не меняется с возрастом [133]. Уровень S100B в ликворе также не отличается у здоровых лиц молодого и пожилого возраста [97].

Травматические повреждения мозга (ТПМ)

Исследованию уровня S100B в крови и ликворе у пациентов с ТПМ посвящен ряд работ. В острой стадии заболевания происходит увеличение уровня S100B в крови и ликворе [50, 96], которое коррелирует с тяжестью повреждения мозга (по данным КТ и МРТ) [13, 50, 99, 103] и может быть предиктором неблагоприятного исхода [27, 52, 76, 106]. Его максимальный уровень отмечатся сразу после травмы или в первые 1-2 дня после нее [27, 52, 76].

В ряде исследований обнаружены корреляции персистирующего нейропсихологического дефицита (нарушение времени реакции, внимания и скорости обработки информации) у пациентов спустя 6 или 12 месяцев после легкого ТПМ с повышением сывороточной концентрации S100B в остром периоде травмы [126]. По-видимому, эти нарушения могут быть обусловлены и эффектами самого S100B: так как микромолярные концентрации S100B токсичны, увеличенное высвобождение белка некротизированными тканями может усиливать и амплифицировать нейродегенерацию через индукцию апоптоза.

В то же время, по данным [19], несмотря на высокие сывороточные концентрации S100B и S100A1B спустя 3 месяца после легкого ТПМ, у больных не было установлено достоверной связи между этими концентрациями и симптомами когнитивных нарушений. Такие данные позволяют полагать, что усиление экспрессии S100B в ответ на повреждение может быть также одним из саногенетических механизмов, направленных на восстановление поврежденных нейронов, очищение от детрита и повышение устойчивости к последующим повреждениям.

Многочисленные исследования фокусировались на S100B в роли маркера ишемического повреждения мозга различных видов, который является ранним, легко измеряемым, имеющим прогностическое значение. Поэтому большое число публикаций посвящено оценке корреляции уровней S100B с клинико-неврологическим обследованием и/или оценкой объема инфаркта.

Уровень S100B в ликворе повышается при сосудистых мозговых событиях [59, 96] и коррелирует с размером инфаркта и клиническим исходом [1, 27, 134]. Увеличение концентраций S100B после острого ишемического инсульта достигает максимума через 2-3 дня [27, 134]. Этот интервал больше, чем после травмы.

После гипоксического повреждения мозга в результате остановки сердца концентрация S100B достигает пика в интервале 2-24 часа [15], коррелируя с исходом и степенью комы [15, 107].

Уровень S100B повышается также при субарахноидальных кровоизлияниях [44] и паренхиматозном геморрагическом инсульте, причем при последнем - в большей степени, чем при ишемическом [1].

Болезнь Альцгеймера (БА)

БА - наиболее распространенное дементирующее заболевание, ассоциирующееся с поражением гиппокампова круга и неокортикальных структур [26, 57]. Для него типичны такие патологические находки, как амилоидные бляшки, внутринейрональные, нейрофибриллярные сплетения [12, 87], астроцитоз, потеря кортикальных нейронов и синапсов [119].

В патогенезе страдания существенная роль принадлежит дисфункции нейротрофных систем [4]. В частности, нарушение экспрессии S100B ведет не только к атрофии мозга, но и к расстройству обучения и памяти [86, 97, 98].

Многочисленные исследования посвящены доказательству связи хронической активации глии (астроцитов и микроглии) и последующих прогрессирующих циклов нейровоспаления, аутоиммунных реакций, нейрональной дисфункции и нейродегенерации при БА [36, 38, 58].

Количество стимулов, ответственных за хроническую воспалительную активацию глии, велико: цитокины (IL-1, TNF-α), липополисахарид (LPS) и β-амилоид-42. Образующиеся нейротоксичные глиальные продукты могут усилить активацию глии и таким образом способствовать прогрессированию хронических нейродегенеративных заболеваний [3, 36, 58].

Одним из таких потенциально нейротоксичных соединений является продукт глиальных клеток S100В. Синтез S100В при БА может увеличиваться в несколько раз [35, 37, 74, 86, 87, 114], а содержание белка достигает микромолярных концентраций [36, 123] по сравнению со здоровым контролем того же возраста. Более того, уровень S100B повышен именно в тех отделах мозга, которые имеют отношение к патогенезу БА [74, 123].

При БА уровень S100B в мозге повышен за счет активированных астроцитов, которые являются клеточными компонентами амилоидных бляшек и содержат повышенные количества S100B [36, 74, 86, 87, 114]. Поскольку известно, что S100B стимулирует рост аксонов и нейропротекцию [9, 56], возможно, что увеличение его содержания в мозге пациентов с БА первоначально является компонентом компенсаторного ответа. Однако гиперэкспрессия этого белка может иметь и неблагоприятные последствия. Нейротрофическая активность S100B также способствует аберрантной гипертрофии аксонов и образованию больших, дистрофичных нейритов, которые обнаруживаются в амилоидных бляшках и рядом с ними [87, 56]. А хроническое повышение содержания S100B в мозге ведет к усилению экспрессии АРР [67], который является источником дополнительного накопления амилоидного пептида.

S100B также может стимулировать активацию глии, что ведет к нейровоспалению и нейрональной дисфункции [86, 87, 48]. Известно, что степень астроцитоза варьирует среди пациентов с БА. Диффузные амилоидные бляшки ассоциируются с легким астроцитозом, тогда как аксональные бляшки - с большим количеством активированных астроцитов [114, 115]. Концентрация S100B может отражать пропорцию двух типов бляшек при БА [34], так как количество гиперэкспрессирующих S100B астроцитов и повышенное содержание S100B в ткани коррелирует с плотностью нейритных бляшек [114, 115] и с плотностью дистрофичных нейритов, гиперэкспрессирующих APP, внутри отдельной бляшки [87]. Таким образом, гиперэкспрессия S100B появляется вместе с нейродегенерацией и, по-видимому, имеет повреждающий эффект [47].

Эти находки позволяют полагать, что S100B непосредственно индуцирует дистрофические изменения в аксонах и способствует росту дистрофичных аксонов, гиперэкпрессирующих АРР в диффузных амилоидных депозитах, и трансформации доброкачественных диффузных депозитов в диагностические аксонные бляшки, ответственные за кортикальную атрофию при БА [36, 37, 87, 98].

Повышение сдержания S100B в мозге пациентов с БА прямо связано и с tau-позитивной невритической патологией [114, 115]. Гиперэкспрессия S100B, с последующим трофическим и токсическим эффектом на нейроны, может быть важным патогенетическим механизмом в развитии нейритических и нейрофибриллярных патологических изменений при БА [36, 86, 87].

При БА и сосудистой деменции (СД) отмечается параллельная гиперэкспрессия S100B и провоспалительного цитокина IL-1 [35, 37, 38, 114], что играет важную роль в патогенезе нейропатологических изменений [69, 114]. Отмечена ассоциация глиальных клеток, гиперэкспрессирующих IL-1 и S100B, с повышением нейрофибриллярных клубков tau-протеина [114].

Уровень IL-1 коррелирует и с прогрессированием бляшек, и с транскортикальным распространением патологии при БА [38]. Кроме того, специфический полиморфизм генов IL-1α и IL-1β ассоциируется с повышенным риском развития БА [38].

IL-6 синтезируется астроцитами и микроглией [62]. Нейроны также способны его синтезировать в ответ на повреждение [102], что свидетельствует об участии нейронов в межклеточной цитокиновой сигнализации и координации ответа на повреждение.

S100B индуцирует экспрессию IL-6 [64] в культуре нейронов и смешанной нейронно-астроцитарной культуре [48]. IL-6, в свою очередь, может индуцировать каскад нейродегенеративных изменений при БА. Таким образом, индуцируемая S100B экспрессия IL-6 может быть важной патогенетической связью в глиально-нейрональных взаимодействиях, которые способствуют прогрессированию нейропатологических изменений при БА [64].

Уровень IL-6 повышен в ликворе [14] и ткани мозга, в том числе в самих бляшках [49], при БА.

Два белка, которые вовлечены в патогенез БА, IL-1 и β-амилоид, стимулируют экспрессию S100B [95, 114]. Кроме того, при БА S100B вызывает увеличение концентрации свободного кальция в нейронах, повышает тканевой уровень NO. Эти повреждения, в свою очередь, запускают механизм обратной связи для дальнейшей активации микроглии, гиперэкспрессии IL-1, чтобы поддержать иммунологический процесс и способствовать продолжению повреждения нейронов [36-38, 86].

Исследования S100 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при БА

Во многих работах сообщается о повышенных концентрациях S100B в ликворе при деменциях [84], однако количество пациентов в группах обычно было недостаточным [59]. Не было обнаружено корреляции между концентрацией белка и тяжестью БА, возрастом начала заболевания и его длительностью [34].

По данным E.R. Peskind и соавт., содержание S100B в ликворе пациентов с БА не отличалось от его содержания у здоровых людей такого же возраста. Однако отмечена разница между пациентами с легкой/умеренной степенью БА (выше S100) и с развернутой стадией (меньше S100), а также здоровыми индивидуумами [97].

Содержание S100B в ликворе на ранних стадиях БА увеличено, что свидетельствует о его роли в инициации и/или облегчении образования нейритических бляшек в мозге пациентов с БА [97].

Исследования S100 в сыворотке крови при БА

V.K. Singh с соавт. обнаружили увеличение экспрессии S100B иммуноцитами периферической крови у пациентов с БА [116].

По-видимому, экспрессия S100B отличается на разных стадиях БА. В ранних стадиях, при более активном образовании бляшек, следует ожидать более высоких концентраций S100B в крови и ликворе, тогда как в терминальной стадии отмечается их нормализация и даже снижение. Эти предположения подтверждаются данными M.A. Gruden: в то время как сывороточная концентрация S100В в контроле - 1,6 ± 0,6 нг/мл, при умеренной БА и незначительной длительности заболевания (≤ 5 лет) она повышена до 96,61 ± 3,65 нг/мл (60-кратное увеличение), а при длительном течении заболевания (≥ 10 лет) и тяжелой деменции составляет 58,80 ± 2,08 нг/мл (37-кратное увеличение). В подгруппе пациентов с легкой деменцией уровень S100B был в 3 раза выше, а у пациентов с длительным течением заболевания и умеренной деменцией - в 10 раз выше, чем в контрольной группе [43].

Эти авторы также обнаружили повышение в крови концентрации антител к S100В: при умеренной БА и незначительной длительности заболевания концентрация антител повышена в 9,5 раза по сравнению с контролем, что может быть отражением включения компенсаторных механизмов, направленных на нейтрализацию S100B. По мере увеличения тяжести деменции концентрация антител к S100B приближается к контролю, что свидетельствует об истощении механизмов иммунопротекции [42].

Повышенный сывороточный уровень S100B у пациентов с БА, по-видимому, связан и с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [55]. Так, было показано, что при СД содержание аутоантител к S100B выше, чем при БА; при сенильной БА - выше, чем при пресенильной [77]. Очевидно, для достижения антигеном (S100B) иммунокомпетентных клеток необходимо повышение проницаемости ГЭБ. Хроническая патология мелких церебральных сосудов (более характерная для СД в отличие от других форм деменции) может быть частично ответственной за эти изменения проницаемости.

Фронтотемпоральная деменция (ФТД)

Морфологическим субстратом ФТД является фокальная атрофия лобной и височной долей. Главными гистологическими находками при этом заболевании являются: 1) потеря нейронов и спонгиоформные изменения наряду с легким/умеренным астроцитозом; 2) значительный астроцитарный глиоз при наличии интранейрональных телец Пика и раздутых нейронов [71]. Последние преобладают при пиковском варианте ФТД.

При ФТД уровень S100B был более высоким, чем при БА [34]. Увеличение концентрации S100B в ликворе пациентов с ФТД может быть следствием выраженного астроцитоза, который имеет место при этом заболевании, но не связан с нейровоспалением, так как при воспалительных поражениях ЦНС концентрация S100B в ликворе не меняется [34]. Поэтому повышение концентрации S100B в цереброспинальной жидкости может быть полезным предиктором развития пиковского варианта ФТД и помочь в дифференциальной диагностике двух подтипов ФТД: преимущественно лобного (пиковского) и преимущественно височного [34].

Заболевание проявляется задержкой психического развития и возрастзависимой нейродегенерацией альцгеймеровского типа.

Часть нейродегенеративных проявлений (депозиты β-амилоида, апоптотическая гибель клеток, аберрантное ветвление дендритов) является следствием усиления экспрессии генов, которые локализованы в Down-локусе и кодируют АРР, супероксиддисмутазу I и S100B [20].

Пациенты с синдромом Дауна являются группой риска по развитию БА. Поскольку они имеют три копии 21-й хромосомы, в которой находится ген, кодирующий S100B, на протяжении всей жизни у них отмечается гиперпродукция S100B. У таких пациентов в 1,7 раза увеличено количество S100B-позитивных астроцитов в различные возрастные периоды [35, 37, 83]. Показано также 10-кратное увеличение содержания мРНК S100B в мозжечке 1-18-месячных пациентов с синдромом Дауна [73].

При синдроме Дауна отмечена достоверная корреляция между экспрессией S100B и присутствием депозитов β-амилоида в коре мозга. Количество активированных астроцитов, которые гиперэкспрессируют S100B, достоверно коррелирует с численной плотностью β-амилоидных бляшек [108]. Известно, что β-амилоид стимулирует синтез мРНК S100B и белка в культуре астроцитов [95].

По-видимому, S100B участвует в патогенезе более поздних стадий нейропатологических изменений при синдроме Дауна, так как в детском возрасте содержание белка и его мРНК у больных не отличается от контроля [73]. Однако, по данным W.S.T. Griffin с соавт., уровень S100B повышается в самых ранних стадиях синдрома Дауна [37].

Болезнь Крейтцфельдта - Якоба (БКЯ)

БКЯ (трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия) - это прогрессирующее фатальное поражение ЦНС, которое характеризуется быстро нарастающей деменцией, мультисистемной неврологической симптоматикой и гибелью 90 % пациентов в течение одного года. Уровень S100 в ЦСЖ, являясь маркером активированной астроглии, может быть частью параклинической диагностики БКЯ [53]. При БКЯ увеличивается уровень S100 в ликворе [92], что существенно больше (109 пг/мл), чем при других мозговых заболеваниях (БА, СД, болезнь Пика, гидроцефалия) [90]. Сывороточная концентрация S100 также достоверно повышается (ср. 395 нг/л). Более высокие концентрации ассоциируются с более короткой продолжительностью жизни при БКЯ [93], то есть рост концентрации S100 свидетельствует либо о прогрессировании заболевания, либо сам S100 в больших количествах может быть одной из причин этого прогрессирования.

Боковой амиотрофический склероз (БАС)

Рядом авторов [81] показано увеличение уровня S100B в астроцитах и мотонейронах спинного мозга у пациентов с БАС. M. Otto и соавт. не обнаружили разницы сывороточной концентрации S100B у пациентов с БАС и здорового контроля, в то же время по мере прогрессирования заболевания уровень S100B повышался [91]. Другие исследования указывают на снижение концентрации S100B при БАС [118] и существенное повышение экспрессии S100A6 [46].

Легкое когнитивное нарушение (ЛКН)

ЛКН - диагностическая категория, характеризующаяся развитием нарушений когнитивного функционирования вследствие органических поражений головного мозга, не достигающих уровня деменции. Уровень S100B в сыворотке может быть полезным суррогатным маркером диагностики ЛКН. Так, у пациентов с циррозом печени он достоверно повышается при I-II стадиях печеночной энцефалопатии [110].

C этой же целью определение концентрации S100 в сыворотке может использоваться у пациентов после остановки сердца [41]. У пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства, выявлена достоверная корреляция сывороточной концентрации S100B в разные временные интервалы с нейропсихологическим дефицитом через 6 месяцев после операции [10]. Определение концентрации S100B через 1 час после кардиохирургических операций с использованием кардиопульмонального шунта является наиболее информативным маркером последующей когнитивной дисфункции [54].

Ряд авторов не выявили нарушений показателей исследования с помощью различных когнитивных тестов у пациентов после кардиохирургических операций с использованием кардиопульмонального шунта по сравнению с их показателями до операции [130]. Однако уровень S100В достоверно повышался сразу после операции. S. Westaby с соавт. не подтверждают связь раннего повышения сывороточного S100B после подобных операций и последующего неврологического дефицита [127].

Концентрация S100 в ЦСЖ [80] и сыворотке [82] также повышена при рассеянном склерозе с легкими психическими или неврологическими расстройствами (особенно при обострении). Однако другие авторы не обнаружили изменений уровней S100 в ЦСЖ на разных стадиях данного заболевания [59].

Нейродегенерация лежит в основе развития основных психиатрических заболеваний. Так, МРТ позволяет установить расширение желудочков при шизофрении с уменьшением объема полушарий [21]. Причиной этого, по-видимому, является скорее редукция нейропластических процессов (таких как рост дендритов и образование синапсов), нежели потеря нейрональных или глиальных клеток [75].

В ряде работ отмечалось повышение сывороточных концентраций S100B при обострениях шизофрении [61, 105]. Если повышенный уровень белка сохранялся через 6 недель после назначенного лечения, это ассоциировалось с персистированием когнитивных нарушений, аффективным сглаживанием, социальной дезадаптацией. В то же время W.F. Gattaz и соавт. сообщили о снижении уровня S100B при хронической шизофрении [30].

При депрессивных расстройствах также имеет место потеря объема мозга [24, 94]. Концентрация S100B в сыворотке повышается у пациентов с меланхолическим подтипом депрессии в отличие от немеланхолического [104]. Его уровень повышается у больных с легкой/умеренной депрессией по сравнению со здоровым контролем [33].

R. Van Passel и соавт. (2001) выявили повышение сывороточного S100B у детей с синдромом Туретта [124].

Селективное усиление экспрессии S100B отмечено при височной эпилепсии [39].

Изменение содержания S100B в мозге пациентов с психическими заболеваниями подтверждает гипотезу о том, что нейродегенеративные и/или регенеративные механизмы могут быть вовлечены в патогенез данных заболеваний или же регенеративное действие S100B является ответом на неизвестный дегенеративный процесс.

Доказанные корреляции уровней S100B в биологических жидкостях при различных неврологических и психиатрических страданиях побуждают использовать его концентрацию как суррогатный биохимический показатель прежде всего когнитивного функционирования у больных с поражениями нервной системы, а также мониторировать с его помощью эффективность проводимой терапии [100].

Белок S100

Опубликовано 23 Май 2018 пользователем admin

Горизонтальные табы

S100 – кальций-связывающий белок, находящийся в основном в клетках нервной ткани и клетках кожи (кератиноцитах). Свое название получил по первому упоминанию, как растворимый белок в 100% растворе сульфата аммония. Как и все белки выполняет ряд жизненно важных функций: структурную, транспортную, сократительную и пр. (см. «общий белок»). Следовательно, белок в небольшом количестве присутствует в крови любого здорового человека. Существует две основных причины патологического повышения концентрации S100 в крови:

  1. Массивная гибель клеток нервной ткани и выход из них белка S100 в кровоток в большом количестве;
  2. Наличие в организме рака кожи меланомы, которая усиленно продуцирует S100.

Такая связь нервной системы и кожных покровов объясняется тем, что в эмбриональный период эти ткани развиваются из одного эктодермального ростка.

Исходя из причин повышения S100, клиническое значение данного анализа заключается в диагностики меланомы и заболеваний ЦНС, характеризующихся гибелью нервных клеток (инсульт, травма головного мозга, болезнь Крейтцфельда-Якоба, нейродегенерация).

Возможно незначительное повышения белка (до 0,4 мкг/л) S100 при некоторых заболеваниях легких, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой сферы. Увеличение до 2,0 мкг/л наблюдается при очень тяжелой бактериальной инфекции.

При меланоме I степени количество S100 в крови обычно в пределах нормы, меланома II - III степени выявляется по данному онкомаркеру в 4-20 % случаев. При IV степени уровень S100 в крови повышен в 30-90% случаев.

Само по себе обнаружение S100 в крови не может стать поводом для постановки диагноза. Результат анализа направляет врача на дальнейшую тактику диагностики.

Большим значением анализа является возможность наблюдение за эффективности лечения и выявление рецидива заболевания. В этих случаях концентрация S100 будет изменяться в сравнении с уровнем до начала лечения.

Диагностика рецидивов меланомы и метастазов;

Контроль эффективности лечения меланомы;

Дополнительный метод диагностики и мониторинга эффективности терапии при заболеваниях ЦНС.

Значительное повышение уровня S100:

Любое органическое поражение ЦНС, характеризующиеся гибелью нейронов (ЧМТ, инсульт, склероз…)

Менее 0,4 мкг/л: заболеваниях легких, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой сферы.

Увеличение до 2,0 мкг/л: тяжелая бактериальная инфекция, сепсис.